[发明专利]治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术与医学应用领域，具体涉及一种治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂及其制备方法。

背景技术

痔是最常见影响人们健康和生活质量的疾病之一，也是世界范围内发病率最高的直肠疾病之一，近年来我国的发病率每年大约以16％的幅度上升。痔是由直肠末端粘膜下和肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张引发的一个或多个柔软的团块(痔核)，常因静脉内血栓形成而造成血肿、伴明显压痛，临床上多以出血、脱出、疼痛等为主要症状。

目前，90％以上的痔疮通常采用非手术疗法进行治疗。用于治疗痔疮的药物种类较多，化学合成类药物多为口服剂型而易导致全身性不良反应的发生；中药类栓剂或软膏剂不良反应轻，主要通过清热解毒、止血生肌而达到消肿止痛的效果，但由于疗程较长且停药后易反复，而致患者必须长期用药方可显效；且栓剂尚有使用不适、用药时间局限等不便，相比而言，软膏剂型更易为患者所接受。

重组链激酶是一种采用重组DNA技术制备的蛋白类药物，其作用机理是与纤溶酶原以1∶1克分子比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶，纤溶酶催化血栓主要基质纤维蛋白水解，从而有效、特异地溶解血栓，达到治疗血栓性疾病的效果。目前临床使用剂型为冻干粉针剂，用于急性心肌梗塞、深静脉血栓等血管再通，尚无其经皮给药的相关报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺陷，提供一种新型的治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂。

本发明采用基因工程技术制备的重组链激酶为原料，经过辅料的优化，制成吸收良好疗效显著的外用软膏，经皮给药用于因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的治疗。

本发明的治疗因肛门皮下的静脉丛发生扩大或曲张所引发的痔类疾病的经皮给药软膏剂，其主药成分是浓度为80000IU-180000IU/g的重组链激酶，优选100000IU-120000IU/g。

由于重组链激酶蛋白存在分子量大、易失活、易降解、不易经皮渗透等缺陷，配制软膏在稳定性、渗透性、吸收率等方面不易达到要求，经研究，优化的辅料配方是将凡士林、甘油、明胶、吐温、司盘、聚维酮(PVP)、普罗沙姆(Poloxamer)、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯和尼泊金乙酯共同作为辅料，该优化配方的软膏剂在稳定性、渗透性、吸收率方面均表现出色，且局部刺激性、过敏性等不良反应发生率极低。

较佳的，本发明的治疗痔类的经皮给药软膏剂中包括下列重量百分含量的辅料组分：

凡士林          70-85％，优选75-85％

甘油            2-20％，优选10-20％

明胶            0.5-5％，优选0.5-1.0％

吐温            0.1-2％，优选0.7-1％

司盘            0.1-2％，优选0.1-0.8％

聚维酮          0.1-2％，优选0.2-0.5％

普罗沙姆        0.1-2％，优选0.5-1％

氮酮            0.1-1％，优选0.8-1％

肉豆蔻酸异丙酯  1-8％，优选2-5％

尼泊金乙酯      0.01-0.5％，优选0.2-0.25％。

本发明的软膏剂的制备方法为：

1)按处方量称取已灭菌的凡士林、司盘、普罗沙姆、氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金乙酯，加热使完全熔融，搅匀，过筛去杂质，作为分散相I；

2)另取一容器，按配比称取已灭菌的部分甘油、吐温、聚维酮，水浴加热，混匀后过筛，作为分散相II。

3)然后，将温度控制在70-80℃，采用真空均质的方法，使1)，2)两相充分混匀并乳化，且微粒的粒径控制在200nm-3μm；

4)将重组链激酶与余下的甘油、明胶充分混匀后，经除菌处理；

5)将上述第3)项中的乳化物继续搅拌并逐渐冷却至30-35℃时，加入第4)项中已经过处理的主药成分，控制加入速率，使其充分混匀，继续搅拌并自然冷却至室温即得。