[发明专利]辛伐他汀渗透泵型控释片

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新型辛伐他汀渗透泵型控释片，具体来说涉及一种使用了新型半透膜材料的辛伐他汀渗透泵型控释片，属于药物制剂领域。

背景技术：

辛伐他汀(Simvastatin)为美国默克公司首先于1988年在瑞典首次上市，1991年12月获得美国FDA批准，1997年由杭州默沙东制药引入我国(商品名：舒降之)。辛伐他汀为脂溶性物质，口服后能被迅速吸收，1～2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2～4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成手术的危险。2004年5月美国研究人员发表研究报告称，辛伐他汀能有效抑制多发性硬化症患者的神经纤维损伤；另一项为期5年的心脏保护研究(HPS)糖尿病亚组分析结果显示，辛伐他汀对糖尿病患者具有保护作用。

辛伐他汀是一种新型的半合成的降脂药物，其作用为：①竞争性地抑制胆固醇合成酶系中的限速酶甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成受到抑制。②增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体，使低密度脂蛋白胆固醇清除增加，同时也使低密度脂蛋白的前体极低密度脂蛋白清除增加。③增加高密度脂蛋白胆固醇合成，有利于胆固醇的转运和清除。

本品口服吸收好，健康志愿者1次口服1～2h后，血浆浓度即达峰值。药物大部分在血浆中与白蛋白紧密结合，半减期为2～4小时，代谢产物主要通过肠肝循环从肠道排泄。

目前已经上市的剂型有普通片、胶囊、分散片、滴丸、咀嚼片、干混悬剂等。

本品普通片建议起始剂量为每天10～20mg，晚间一次服用，但辛伐他汀半衰期较短(约2～4小时)，现有剂型不能够长时间维持有效血药浓度。中国申请专利号200510089230.0公开了一种辛伐他汀缓、控释制剂及其制备方法，其特征在于其主要成份配比为：辛伐他汀1份，C3～C20脂肪族羧酸和/或糖醇2～50份，羟丙甲纤维素或/和海藻酸钠、硬脂酸、醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的一种或几种1～100份，糊精、淀粉、羧甲基淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种1～50份，聚维酮1～50份，可以加润滑剂0.1～5份混合而成。该缓释制剂依然属于常规骨架缓释体系，其释放符合Higuchi方程，不呈零级释放，相对于普通制剂血药浓度变化有改善，但是依旧有峰谷现象。

在缓控释制剂领域，为了克服骨架缓释体系的缺陷，发展了渗透泵型控释体系，能够达到零级释放，血药浓度在较长的时间内保持平稳。

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，最广泛使用的是双室型渗透泵，具有含药层和助推层，分别构成药室和动力室。含药层是由药物和渗透促进剂及其他辅料组成，助推层是由一种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，使得含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持渗透压恒定，即能保持水分进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，维持持久恒定的渗透压，达到释药速率恒定。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同包衣材料的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，最普遍使用的是醋酸纤维素(Celluloseacetate，CA)，其它如乙基纤维素(EC)等虽然也有文献提到可用于渗透泵的膜衣，但是纯乙基纤维素对水的渗透性较低，所以效果较差，一直未被应用在渗透泵控释片的生产中(S.Rose and J.F.Nelson，Aust.J.Exp.Bio1.Med.Sei.，1995，33，415)。目前国外上市的所有重要品种的渗透泵型控释片均采用醋酸纤维素作为半透膜材料，例如德国拜耳公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片以及美国Alza公司在此渗透泵系统基础上设计开发的盐酸维拉帕米控释片。

发明内容：

为了克服现有技术的缺陷，本发明将辛伐他汀设计为渗透泵控释片，可以使药物缓慢而恒定的释放，从而延长有效血药浓度时间，并使血药浓度更加平稳，减少不良反应。