[发明专利]一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥扎格雷钠注射剂及其制备方法，特别是用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的注射剂，属于医药制剂的技术领域。

背景技术

奥扎格雷钠，英文名：Sodium Ozagrel，化学名称为：反式-3-[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠，其化学式：

奥扎格雷钠是国内第一个上市的血栓素合成酶抑制剂，主要用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。不但能起到溶解血栓蛋白的作用，而且对血栓形成有预防作用。

奥扎格雷钠虽然可溶解于水中，但所形成的溶液不稳定，易浑浊产生悬浮颗粒、析晶，作为注射剂不符合临床应用要求，因此在将奥扎格雷钠制成注射剂时需要在制剂中添加多种辅料以防止悬浮颗粒的产生，但是多种辅料的添加不仅增加了制剂的成本，而且现有技术中的奥扎格雷钠注射剂仍然难以长期稳定储存，增加了临床应用风险。

中国专利申请03133783.X(公开号：CN1568977；公开日：2005.01.26)公开了一种注射用奥扎格雷钠，以奥扎格雷钠为主活性成分，其特征在于：以甘露醇、右旋糖酐的混合物作为辅料，以20mg奥扎格雷钠计，甘露醇的量为5±0.5mg，右旋糖酐的量为5±0.5mg。该注射用奥扎格雷钠的制备方法是，首先将混合有奥扎格雷钠和甘露醇、右旋糖酐辅料的水溶液预冻两次(预冻温度为-40℃～-50℃)，再进行冻干(冻干温度为-40℃～-50℃，时间为20～30小时)。但该专利申请没有提供奥扎格雷钠注射剂稳定性试验数据，没有说明是否能长期贮藏。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的奥扎格雷钠注射剂，本发明人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料(枸橼酸)，可以得到稳定性好、有效安全的奥扎格雷钠注射剂。

因此，本发明的目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的奥扎格雷钠注射剂，该注射剂含有奥扎格雷钠、枸橼酸。本发明的奥扎格雷钠注射剂，是适合注射给药的药物制剂，优选为注射液和冻干粉针剂，且当该注射剂为注射液时，其由奥扎格雷钠、枸橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)加注射用水配制而成；当该注射剂为冻干粉针剂时，该注射剂由奥扎格雷钠、枸橼酸、其他药用辅料(例如氢氧化钠等)的水溶液经冻干后制备而成。其他药用辅料可以是氢氧化钠、甘露醇、山梨醇药学上可接受的辅料，这些辅料可以单独使用其中一种，也可以多种辅料同时使用。

本发明的另一目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的奥扎格雷钠注射剂的制备方法。

本发明的奥扎格雷钠注射剂，其中注射液的处方组成为：奥扎格雷(或奥扎格雷钠)、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。

奥扎格雷  9.12～91.2g         或 奥扎格雷钠 10～100g

氢氧化钠  1.6～16g               氢氧化钠   适量

枸橼酸    0.5～10g               枸橼酸     0.5～10g

注射用水  加至500～5000ml        注射用水   加至500～5000ml

制成      1000支             制成       1000支

本发明的奥扎格雷钠注射液中的活性成分奥扎格雷钠可以在制剂过程中直接使用奥扎格雷钠，也可以使用奥扎格雷并通过加大氢氧化钠的用量来获得活性成分奥扎格雷钠。因此，奥扎格雷钠注射液的组成有如下两种：

I：以奥扎格雷为原料

注射液的处方优选为：奥扎格雷、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，且各组分的重量比为：奥扎格雷∶氢氧化钠∶枸橼酸∶水＝9.12～91.2∶1.6～16∶0.5～10∶500～5000，优选上述比例为：15～80∶2.5～15∶0.8～9∶1000～4000。

II：以奥扎格雷钠为原料

注射液的处方优选为：奥扎格雷钠、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，此时氢氧化钠的作用仅仅起到调节溶液的pH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的pH值达到7.5～9.5的范围内即可，奥扎格雷∶枸橼酸∶水＝9.12～91.2∶0.5～10∶500～5000，优选上述比例为：15～80∶0.8～9∶1000～4000。

优选的制备方法为：