[发明专利]3-链烯基头孢烯化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种在7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐(以下，这些总称为“链烯基头孢烯化合物”)的制造中，使Z体的含有率比E体提高且减少杂质的方法。

背景技术

7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐是作为头孢菌素类抗生素的制造中间体有用的物质。该化合物存在在3位的链烯基的立体结构为Z配置和E配置的2种异构体。已知在将这2种异构体作为原料制造头孢菌素类抗生素时，作为医药抗菌剂表现优异的抗菌作用的是将Z体作为原料的头孢菌素类抗生素。因此，在由7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐合成头孢菌素类抗生素时，反应体系中仅存在Z体而尽量不存在E体是很重要的。

从该观点出发，专利文献1中提出了：使Z体与E体混合存在的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液与高多孔聚合物、活性炭作用，提高Z体的含有率。作为该方法中所使用的高多孔聚合物，例示出丙烯酸系树脂、酚醛系树脂、苯乙烯系树脂。另一方面，作为活性炭，使用氯化锌炭、水蒸气炭这样的普通的活性炭。

根据前述文献中记载的方法，能得到Z体的含有率高的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐。但是，为了将该化合物作为头孢菌素类抗生素的制造中间体使用，期望进一步提高Z体的含有率。

此外，已知7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐通过将7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应而得到。通过该脱保护反应得到的化合物中作为杂质含有脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物。将这些含有杂质的化合物用于头孢菌素类抗生素的制造中间体时，产生阻碍抗生素的合成反应这样的问题，因此，有必要减少这些杂质。

从该观点出发，专利文献2中提出了：使用甲基异丁基酮等有机溶剂从前述脱保护反应后的水溶液萃取除去作为杂质的苯乙酸或其衍生物，使这些的含量为100ppm以下。

专利文献1：日本特开2005-343854号公报

专利文献2：日本特开2002-316991号公报

发明内容

发明要解决的问题

因此，本发明的目的在于，提供Z体的含有率高、且作为杂质的苯乙酸或其衍生物含量少的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的制造方法。

解决问题的方法

本发明通过提供一种式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的制造方法，该制造方法提高了下述式(2)所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的含有率，其特征在于，将下述式(1)所示的7-取代酰基氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐供于酶反应以进行7位酰胺键的脱保护反应，得到包含该脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液，然后，进行下述(A)或(B)的处理工序，接着，使该处理工序后的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液与活性炭接触来进行处理，从而实现了前述目的。

(A)使用有机溶剂，对包含前述脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液进行前述苯乙酸或其衍生物的萃取处理的工序。

(B)进行使该7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐从包含前述脱保护反应的副产物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液中析出的析晶处理的工序。

式中，R¹表示苄基或苯氧甲基。M表示一价的阳离子。