[发明专利]达比加群的酯衍生物有效
| 申请号： | 200910211164.8 | 申请日： | 2009-11-06 |
| 公开（公告）号： | CN102050814A | 公开（公告）日： | 2011-05-11 |
| 发明（设计）人： | 张小斌;杨振环 | 申请（专利权）人： | 北京美倍他药物研究有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;C07D401/14;A61K31/4439;A61P7/02;A61P23/00 |
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| 地址： | 100070 北京市丰台*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 衍生物 | ||
技术领域
本发明涉及新的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
背景技术
达比加群(Dabigatran)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂。但是由于强碱性脒基的存在，口服不能吸收。为提高其生物利用度，分别将达比加群分子中的游离羧基成乙酯，脒基成氨基甲酸己酯，得到其双前体药物达比加群双酯(Dabigatran Etexilate)。达比加群双酯口服后，从胃肠道吸收，然后在体内转化为活性形式的达比加群，发挥抗凝血作用。达比加群双酯于2008年上市，成为首个口服凝血酶抑制剂，用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。但是，达比加群双酯的口服生物利用度(6.5％)仍有待进一步提高。
达比加群 达比加群双酯
发明内容
本发明涉及由结构式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为麻醉药物的用途。
因此，本发明的第一个方面提供了式I所代表的达比加群的酯衍生物及其可药用盐：
其中，
R1代表H或C1-C5的烷基；R2代表H，或C1-C3的烷基；
R3代表C1-C8的烷基或取代烷基。
优选地，本发明提供式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中R1代表C1-C5的烷基，R2代表H或C1-C3的烷基，R3代表C1-C8的烷基。
更优选地，本发明提供式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中R1代表C1-C5的烷基，R2代表H，R3代表α-位为氨基取代的烷基或芳香烷基。
更优选地，本发明提供式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐选自如下结构式所代表的化合物：
具体目标化合物的各取代基分别定义如下：
I1：R1为-CH3，R2为H，R3为-CH3；
I2：R1为-CH3，R2为H，R3为-CH2CH3；
I3：R1为-CH3，R2为H，R3为-CH2CH2CH3；
I4：R1为-CH3，R2为H，R3为-CH(CH3)2；
I5：R1为-CH3，R2为H，R3为-C(CH3)3；
I6：R1为-CH3，R2为H，R3为-CH(CH3)CH2CH3；
I7：R1为-CH3，R2为H，R3为-CH2CH(CH3)CH3；
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