[发明专利]含有酸的奥沙利铂制剂

说明书

本申请是申请日为2004年8月27日的第200480032020.1号发明名称为“含有酸的奥沙利铂制剂”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及含有奥沙利铂的制剂。

发明背景

奥沙利铂是一种抗癌药。奥沙利铂(CAS 61825-94-3)也已知为L-OHP，是第三代铂络合物。本文使用的术语“奥沙利铂”包括顺式-草酸根(反式-l-1，2-环己二胺)合铂(II)、它的旋光对映体顺式-草酸根(反式-d-1，2-环己二胺)合铂(II)、以及它们的任何混合物。

目前奥沙利铂是被批准并销售的结肠直肠癌二线治疗药物，用于与5-FU以及LV联合应用以治疗结肠直肠癌。市售的奥沙利铂是冷冻干燥形式(20mg，50mg或100mg的小瓶)。给药前所述冷冻干燥粉末用注射用水或5％葡萄糖注射液复溶(reconstitution)得到含有5mg/ml奥沙利铂的溶液。然后通常将复溶的溶液在250-500mL 5％葡萄糖注射液中稀释。然后将稀释后的奥沙利铂溶液通过外周静脉导管或中央静脉导管输注2-6小时。

冷冻干燥的奥沙利铂作为一种药物形式存在一些缺点。冷冻干燥剂型的制备过程繁琐而昂贵。例如，在冻干形式的制备过程中无菌操作失败的风险通常高于液体溶液制备过程中无菌操作失败的风险。此外，由于涉及若干风险，特别是粉末溶解不充分、在处理高毒性物质的粉末或团块过程中造成的污染、以及在复溶并转移至输注袋过程中保持药瓶和输液的无菌性，因此冻干制剂的复溶不仅要求一定的技巧还要求小心谨慎。因此，给药冷冻干燥药物需要多步操作——首先将冷冻干燥的奥沙利铂复溶，然后用5％葡萄糖溶液稀释，再通过静脉输注给药。

此外，复溶后，奥沙利铂容易变得不稳定，特别是在含有某些亲核物质的溶液中。例如，医院中常用的一些复溶溶液含有氯离子，如0.9％氯化钠。在冷冻干燥的奥沙利铂的情况下，若错误地使用这种复溶溶液则将导致奥沙利铂金属络合物快速降解并与氯化钠形成沉淀(二氯-二环己胺-合铂衍生物)的严重后果。

鉴于以上所述的缺陷，已经提出几种即时可用的(ready-to-use，RTU)经稳定的奥沙利铂含水液体制剂：

1.US 5,716,988和AU 731981公开一种由1-5mg/mL奥沙利铂在水中的溶液组成的药物制剂，其pH范围为4.5-6。

2.WO 99/43355和US 6,306,902公开一种含有1-7mg/ml奥沙利铂、缓冲剂和药物学可接受的载体的奥沙利铂溶液制剂。优选的缓冲剂(以及唯一的实例)是草酸或其碱金属盐。

3.WO 01/15691公开一种含有如下溶剂的奥沙利铂浓度至少为7mg/ml的溶液，所述溶剂含有足量的至少一种选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖以及肌醇的羟化衍生物.该说明书声称，在考虑几种选择之后这些是唯一合适的物质.此外，若使用缓冲剂，该说明书教导该缓冲剂应该具有草酸碱.

4.US 6,476,068公开一种含有0.1-10mg/ml奥沙利铂、有效稳定化量的单羧酸、乳酸和药物学可接受载体的奥沙利铂溶液制剂。优选的奥沙利铂浓度范围为2-5mg/ml。

5.美国专利申请20030109515公开一种含有稳定化量丙二酸的奥沙利铂溶液制剂。该申请中的实施例涉及奥沙利铂浓度为2mg/ml的制剂。与该申请的教导相反，且如以下讨论的那样，本发明发现丙二酸在溶液中使奥沙利铂不稳定。

缓冲剂用于液体药物制剂中以调节制剂的pH，从而将制剂的pH维持在期望的pH范围内。如上所述，建议将二羧酸——草酸及其盐用作奥沙利铂的缓冲剂和稳定剂。在奥沙利铂水溶液中经水解作用形成草酸根离子，因此可以想象可以通过有目的地向奥沙利铂溶液中加入草酸根离子而使反应变慢(根据Le Chatelier原理)。但是，作为药用缓冲剂草酸具有一些缺点，尤其是它的毒性。草酸具有潜在的肾毒性，并需要特殊的处理注意事项，这增加了其在药物产品中应用的复杂性并限制了其应用。

因此需要能够与奥沙利铂溶液一起使用的物质作为现有技术中缓冲剂(草酸、乳酸和丙二酸)的替代方案，并且其不具有与使用草酸有关的缺点。

理想状况下，所述的替代物质不能使溶液中的奥沙利铂不稳定。特别地，若所述替代物质改善含水制剂中奥沙利铂的稳定性，使奥沙利铂的大量降解降至最低水平并限制不期望的杂质如二水DACH合铂以及二水DACH合铂二聚物的形成，则这种替代物质是有用的。