[发明专利]一类喹喏酮羧酸衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及喹喏酮类化合物的合成及其在制备治疗感染性疾病药物中的应用。

背景技术

喹喏酮是一类重要的全合成抗生素，由于其优良的药效学、药代学性质，优异的抗菌性能和较少的副作用而使其在临床中广泛应用。但是随着喹喏酮类抗生素的广泛应用，出现大量的耐喹喏酮药物菌株，包括多药耐药菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)，耐万古霉素的肠球菌(VRE)等(Mitscher，L.A.等，Chem.Rev.2005，105，559)等。

尽管喹喏酮类抗生素的临床应用中副作用少，但还是有因为发生了严重药物不良反应而撤出了市场的现象。例如，司帕沙星和格帕沙星就是有临床上叫做“QT间隙延长”的不良反应，导致病人心率不齐，而撤出了市场(Patmore，L.等，Eur.J.Pharmacol.2000，406，449)。最近，Murphy，S.T.等人的研究结果发现喹喏酮类药物的“QT间隙延长”副作用主要受到两个因素的影响，一是喹喏酮母核的脂溶性，另外是C7位氮杂环上取代基的碱性。他们发现喹喏酮的母核脂溶性越强，C7位氮杂环上取代基的碱性越强，越容易导致这种副作用(Murphy，S.T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，2150)。

为了寻找疗效好而不产生这类副作用的新型喹喏酮药物，我们采用了脂溶性较差的母核萘啶酸，设计了两组非碱性取代的吡咯衍生物和哌啶衍生物作为C7位的取代基，以开发更安全、具有广谱抗菌活性和优良药代动力学性质的新喹喏酮抗生素。从而避免了一些抗菌效果优异的喹喏酮出现这一不良副反应。

发明内容

本发明的目的之一是提供具有抗菌活性的新型喹喏酮类化合物及其盐类。

本发明的另一个目的是提供所述喹喏酮类化合物及其盐类在制备抗菌药物中的应用。

本发明化合物分子结构如下列通式(I)所示：

其中，R为取代含氮杂环结构单元，包括下列通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示基团：

通式(Ia)基团如下图所示：

其中：R₁选自以下之一：氢，C_1-8取代的直连或支链烷基，C_1-8烷氧羰基或取代的1，2，3-三氮唑基。R₂选自以下之一：氢或羟基。R₃选自以下之一：氢，C_1-8取代的直连或支链烷基，C_1-8烷氧羰基或取代的1，2，3-三氮唑基。

通式(Ib)基团如下图所示：

其中X为S，SO，SO₂或NCOOC(CH₃)₃。

通式(Ic)基团如下图所示：

其中，R₁选自以下之一：取代苯基，羟甲基，胺甲基，烷氧羰基，酰胺基，甲酰基，C_1-8烷基取代的羟甲基，肟基，C_1-8烷基取代的肟基。

本发明中通式(Ia)，(Ib)和(Ic)可具有一个或多个不对称碳原子，其可能的光学异构体可以是光学活性体或外消旋体形式。通过本领域公知的标准有机化学技术，如从手性原料合成或通过外消旋体拆分来得到相应的光学活性物质。

现有技术已知部分通式(I)结构的喹喏酮衍生物可以以溶剂化物或非溶剂化物形式存在，例如水合物形式存在，本发明也包括具有抗菌活性的通式(I)结构的喹喏酮衍生物的溶剂化物。

本发明还包括上述化合物药学上可接受的盐，适宜的本发明的喹喏酮衍生物的药用盐为氨盐及与胍，C_1-8烷基取代胍，脒，C_1-8烷基取代脒，赖氨酸，精氨酸，组氨酸等形成的盐类。

本发明化合物的合成如下反应式所示：

具体的说，本发明化合物是从商业化可得的原料1出发，在乙酸酐存在下与原甲酸三乙酯反应得到缩合产物2，2与环丙胺反应得到取代产物3，3在NaH存在下关环得到产物4，4在浓盐酸中水解得到萘啶酸5，5与合成的杂环胺发生亲核取代反应得到目标喹喏酮6。