[发明专利]一种盐酸布替萘芬的乳膏剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸布替萘芬的乳膏剂及其制备方法。

背景技术

浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。引起皮肤真菌感染的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、子囊孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。

目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替萘芬等的外用乳膏或霜剂。

盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。盐酸布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。

发明专利申请公开说明书CN 1727325A公开了一种盐酸布替萘芬的乳膏剂及其制备方法(参见说明书第2页第3段)，具体采用如下处方(重量百分比)：盐酸布替萘芬0.08-0.1％、硬脂酸9-12％、白凡士林7-10％、单硬脂酸甘油酯4.5-7％、聚山梨醇酯65-75％、丙二醇4-8％、甲基纤维素0.04-0.07％、羟苯乙酯0.01-0.02％、蒸馏水适量。公开的制备工艺为：将硬脂酸、白凡士林和单硬脂酸甘油酯盛于容器内，在70-80℃加热熔化，作为油相；再将聚山梨酯-80、丙二醇、羟苯乙酯及盐酸布替萘芬加入溶有甲基纤维素的蒸馏水中，加热至70-80℃，作为水相；将水相在搅拌下加入到油相中，不断搅拌直至变凉，形成乳剂基质型软膏，分装于管内即得含盐酸布替萘芬的乳膏。但是没有给出该乳膏剂治疗浅表皮肤真菌感染的任何药效学数据。

临床上使用的盐酸布替萘芬乳膏剂中盐酸布替萘芬的重量百分含量一般为1％。现有的盐酸布替萘芬的乳膏剂均有如下常见不良反应：局部刺激、红斑、瘙痒、灼热感、刺痛感、接触性皮炎等。

而皮肤疾病治疗成功的关键是药物必须透过角质层达到病变部位，并维持一定时间。脂质体用作皮肤给药的载体，由于与生理膜具有相似的结构，与其他剂型相比，可使药物具有较大的皮肤角质层透过量，避免因透入药量不足引起的疗效欠佳；同时药物极少进入血液循环，因此减少了一些药物在使用普通剂型时所致的严重毒副作用。此外，脂质体可生物降解，本身无毒性，也不产生皮肤刺激，是皮肤局部给药的理想载体。

发明内容

为了降低现有盐酸布替萘芬乳膏剂的不良反应，进一步提高药物疗效，本发明提供了一种含有盐酸布替萘芬的乳膏剂及其制备方法。本发明提供的乳膏剂由盐酸布替萘芬脂质体和乳膏基质两部分组成，其制备方法为先将盐酸布替萘芬制备为盐酸布替萘芬的脂质体，再制备乳膏基质，然后按照预定的浓度将盐酸布替萘芬脂质体混悬液加入乳膏基质中，搅拌均匀，分装即得。

将盐酸布替萘芬包封于脂质体中，可显著提高盐酸布替萘芬的透皮吸收作用，同时提高了盐酸布替萘芬的稳定性。脂质体的脂质双分子层与生物膜有较大的相似性，并具有与组织相容性，易于皮肤组织的吸收，因此促进了盐酸布替萘芬的透皮吸收，提高了药物疗效，并降低了毒副作用。

在本发明中可以使用各种类型的脂质体来包封盐酸布替萘芬。盐酸布替萘芬脂质体的包封材料包括膜材和抗氧化剂，其中所述的膜材可以选自磷脂酰胆碱、大豆磷脂、脑磷脂、卵磷脂、胆固醇和硬脂酰胺的任意一种或多种；抗氧剂为维生素E。优选地，所述的膜材由卵磷脂、胆固醇和硬脂酰胺组成；

在本发明中，制备脂质体的膜材和抗氧化剂按照重量份的配比为：

卵磷脂    70-90

胆固醇    5-25

硬脂酰胺  0.5-5

维生素E   0.3-2

优选地，上述膜材和抗氧化剂按照重量份的配比为：卵磷脂∶胆固醇∶硬脂酰胺∶维生素E＝80∶20∶1∶1。

将本发明制备的盐酸布替萘芬脂质体与乳膏基质混合可制备得到本发明的盐酸布替萘芬乳膏剂。本发明的乳膏基质包含下述重量份数的组分：

赋形剂    200-300