[发明专利]一种装载水溶性物质的基质型微胶囊的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种装载水溶性物质的基质型微胶囊的制备方法，尤其是一种可控性良好、对水溶性物质有高装载效率和缓释性的聚电解质微胶囊的制备方法，属于生物医学材料、药物递送以及组织工程领域。

背景技术

微胶囊是一种通过成膜物质将囊内外空间隔离开来，并具有特定几何结构的微型容器，尺寸大小通常在纳/微米至毫米级，形状以球形为主。微胶囊的内部空间可以容纳大量的客体分子，实现微观包裹效应，并在最大程度上保护客体分子的性质不受外界环境影响。在许多领域，水溶性物质包括无机小分子、有机小分子及生物大分子都需要装载于微胶囊内，例如将各种药物、香精、油墨、染料、纳米粒子甚至生物细胞等装载于微胶囊内得到不同功能的微胶囊，广泛用于医药、食品、印刷以及生物工程方面。

微胶囊的制备方法有化学法和物理法，即微胶囊的囊壁膜由化学反应合成或通过物理化学法或物理作用形成；微胶囊壁膜材料可以是天然大分子、合成高分子以及无机化合物，也可以由多种材料复合构成。

微胶囊装载客体物质可以在制备微胶囊的同时完成对客体分子的装载。例如水/油/水双乳法装载药物分子、生物酶等；凝聚相分离法包裹亲水性或亲油性物质(Yi-Yan YangH.-H.C.，Tai-Shung Chung.Effect of β reparation temperature on the characteristics and release profiles ofPLGA microspheres containing pr

与上述方法相比，层层自组装构建聚电解质微胶囊的方法在水相中进行。微胶囊的大小和形状由用作模板的胶体粒子控制，囊壁厚度可以在纳米尺度内精确调控。利用层层自组装法，可以在组装构建微胶囊的同时实现对物质的包裹装载，例如，在蛋白质聚集体或药物晶体等胶体粒子表面直接进行聚电解质分子的层层包覆，但是对被包覆物的形状、尺寸、溶解性及电性等都有特定的要求；也可以将待装载物作为囊壁材料之一组装形成亚稳定的内壳，在适当的条件下再使其解体而包覆于稳定外壳形成的微胶囊内。该方法的适用性很有限，且活性物质经历的制备过程长而复杂。聚电解质微胶囊装载物质的另一种方式是预先制备了中空微胶囊，再将客体分子装载到微胶囊内部。例如，通过改变盐浓度、pH值、引入光或热等外界信号调节微胶囊膜壁的渗透性，从而使囊外物质渗入囊内。这种方法的特点是装条件较温和，但最大缺点在于装载效率低；通过改变溶剂性质或pH值等环境条件来改变客体物质的溶解性，使其沉淀在微胶囊内部的方法对被装载物的溶解性质有特定要求，适用范围有限。

在预先制备的微胶囊对物质的装载中，利用微胶囊内预先存在的带电荷的大分子基质造成微胶囊内外环境条件的差异，该差异推动微囊外溶液中的物质向微囊内迁移和聚集，达到有效装载的目的，这就是自然沉积装载法。这种方法的最普遍例子是以三聚氰胺-甲醛树脂(Melamine formaldehyde，MF)胶体微粒为模板制备的聚电解质微胶囊(简称MF微胶囊)对物质的装载(Changyou Gao E.D.，HelmuthJiacong Shen，.Spontaneous Deposition ofWater-Soluble Substances into Microcapsules：Phenomenon，Mechanism，and Application13.AngewandteChemie International Edition.2002，41(20)：3789-3793)。MF微胶囊内存在有未溶解完全的MF寡聚体与内层聚电解质聚苯乙烯磺酸钠(PSS)形成的带负电的MF/PSS复合物，从而驱使囊外物质向囊内聚集。利用MF微胶囊已实现了多种物质的装载，但MF具有生物毒性，且复合物MF/PSS的性质具有很大的不确定性。有研究者在此基础上制备了内含PSS或羧甲基纤维素钠(CMC)的CaCO₃胶体微粒模板，从而制备了内含PSS或CMC的聚电解质微胶囊(J.Biomater.Sci.Polymer Edn，Vol.17，No.9，pp.997-1014(2006)；中国专利200510061354.8)。这种方法中CaCO₃胶体微粒的形态和粒径的可控性较差，且CaCO₃微粒具有多孔性，对聚电解质大分子有较强的吸附力，因而微胶囊壁的厚度及微囊内的大分子成分不易控制。此外，对CaCO₃微粒内有机大分子的生物相容性和可降解性也没有作特别考虑。

发明内容