[发明专利]一种伊马替尼游离碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药原料的制备方法，尤其涉及一种伊马替尼游离碱的制备方法。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是以携带费城染色体(Ph)异常造血细胞克隆扩增为特征的骨髓增殖性血液疾病，临床较为常见，占成人白血病总数的15％～25％。经过专家多年以来临床及基础研究发现95％的CML患者均存在Ph1染色体阳性，形成异常的BCR-ABL融合基因，这个致病基因可以通过转录等过程产生融合蛋白p210，与正常的C-ABL蛋白p150相比，p210具有较高的酪氨酸激酶活性，可刺激异常白细胞增殖，最终导致白血病。CML的药物治疗经历了马利兰、羟基脲、干扰素2α和其他的化疗联合应用等过程，但均不能获得理想的疗效。异基因造血干细胞移植因其供者的限制和移植的高费用和高风险，使其在CML治疗中的作用受到限制。分子靶向药物——甲磺酸伊马替尼的问世，无疑揭开了CML靶向治疗的新时代。伊马替尼主要通过抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制BCR-ABL细胞的增殖和p210的表达，从而阻断肿瘤细胞信号传导而致其生长停滞和凋亡，使正常造血恢复，长期使用可使Ph1染色体阳性转阴。

该药由瑞士诺华(Novartis)公司开发，于2001年5月被美国联邦食品与药物管理局(FDA)批准上市用于治疗CML。基于大型国际临床研究所显示其卓越的临床疗效，美国国家癌症综合网(NCCN)指南2008及欧洲白血病协作网的专家推荐(2006和2007)都将伊马替尼作为CML的首选治疗，并且不再将骨髓移植作为患者的首选治疗。2002年2月该药进一步被批准用于治疗恶性转移性及手术无法切除的胃肠道间质瘤(GIST)，成为其他实体瘤靶向治疗的典范，这也是FDA批准的第一个治疗GIST的药物。到目前为此，甲磺酸伊马替尼在美国、中国及许多国家被批准用于不可切除和或转移性治疗GIST的一线药物。

式(I)化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是伊马替尼游离碱。

现有技术中伊马替尼游离碱的合成工艺中存在较多的不足，主要表现在合成路线长，反应温度过高，反应条件苛刻，总收率较低、后处理繁琐等缺陷。

EP0564409A1公开了以2-甲基-5-硝基苯胺为原料，经过硝酸胍的制备、环合、还原、酰胺化共4步反应制备伊马替尼碱的方法，其中酰胺化的酰化剂还需5步反应制备，整个工艺路线长，总收率低，而且后面几步反应的收率特别低，导致原料利用率低，生产成本很高，环境污染大。

WO200418699A1公开了以2-甲基-5-硝基苯胺为原料经过硝酸胍的制备、环合、还原、酰胺化、烷基化5步反应制备伊马替尼碱的方法，其中前三步与EP0564409A1的相比，路线一样，但对具体的工艺条件进行了一些改进，不过后两步酰胺化、烷基化反应收率低，两步总收率仅为42.7％，导致原料成本上升，而烷基化反应的加料方式也比较复杂，导致工艺的经济性较差。

WO2006071130A2则对WO200418699A1的工艺进行了更大的改进，大幅度的提高了总收率，但仍然存在许多问题如后两步反应中的酰胺化反应后所得中间体需要分离纯化，过滤，干燥；烷基化反应温度太高。

发明内容

为解决现有技术制备式(I)化合物制备步骤长、原料成本高、污染高、能耗大等问题，

本发明提供了一种式(I)化合物的新制备方法，其特征在于：式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中、碱性条件下进行酰胺化反应后，直接向反应液中加入式(IV)化合物进行烷基化反应制得式(I)化合物。

其中所述的有机溶剂可以为C_1-4的脂肪醇、C_3-4的脂肪酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲脂、甲酸乙酯、甲酸甲酯等任一种或两种以上的混合物，优选为C_1-4的脂肪族醇、C_3-4的脂肪族酮、四氢呋喃作为溶剂；更优选为乙醇或四氢呋喃。

所述酰胺化反应中所述的碱性条件所用的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱。

所述的烷基化反应中(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶3-1∶6；反应温度为室温至溶剂沸点。