[发明专利]盐酸度洛西汀的合成工艺

权利要求书

1.盐酸度洛西汀的合成工艺，其特征是步骤如下：

一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐：

A、2-乙酰基噻吩6-8mol，二甲胺盐酸盐7-10mol，多聚甲醛8-11mol，浓盐酸50-90ml和异丙醇2500-3500ml，加热，搅拌回流；

B、1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应，白色固体即为2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；

二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐5.5-6.5mol，3-5L乙醇和1-3L水，使2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解；

B、室温搅拌，慢慢加入NaOH，调pH值为11～12，然后加入硼氢化钠5.4-5.6mol，室温搅拌过夜；

C、TLC监测反应完全，加入至少2.5L丙酮，搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得白色固体，50-60℃烘干，白色固体即为N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、(S)-扁桃酸2.5-3.5mol，50℃溶于至少715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2次，干燥得扁桃酸的盐；

B、将扁桃酸的盐溶于水中，用5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用水洗涤，得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、于20-30℃分别加入(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺1.5-2mol、干燥处理后的二甲基亚砜2L；

B、然后慢慢加入氢化钠1.5-2.5mol，此过程要剧烈的搅拌至少20min，保持温度不变，加入苯甲酸钾25-32g，然后慢慢加入1-氟萘2-2.5mol，加料完毕后，加热至60℃～65℃，直至溶液变为棕红色，搅拌过夜；

C、TLC监测反应完毕，然后将混合物慢慢倒入冰水中，慢慢加入30-40％乙酸将pH调到4.6-4.9；

D、将混合物加热至至少25℃，加入正己烷萃取，水相慢慢加入5NNaOH将pH值调到11～12，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗；

E、蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g；

五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺：

A、(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺1.2-1.6mol溶于1600-2300ml甲苯中，然后加热至至少55℃；

B、加入0.08-0.170mol)二异丙基乙基胺，搅拌至少20min后，慢慢滴加入氯甲酸苯酯1.5-2.0mol，55℃搅拌1.5h；

C、TLC监测反应完毕，加入1300-1700ml 1％NaHCO₃，搅拌至少10min，分层，有机相用0.5NHCl洗两次，然后用1％NaHCO₃洗；

D、蒸去甲苯，加入3-5L二甲基亚砜，将溶液加热至至少45℃，然后慢慢滴加NaOH水溶液，将此碱溶液加热至60-80℃搅拌至少48h，加入冰水稀释，然后加入乙酸调pH值为5.0～5.5；

E、加入4500ml正己烷，将溶液搅拌至少10min，分层；

F、水相加入50％NaOH调pH值为11～12，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油；

六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐：

A、将(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺400-460g溶于1500ml无水乙醚中，冰盐浴，保持温度在-1℃～0℃，滴加900ml浓HCl，不断有黄棕色固体析出，至沉淀完全后，然后用4500ml丙酮搅拌此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，干燥即得盐酸度洛西汀。