[发明专利]盐酸度洛西汀的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及盐酸度洛西汀的合成工艺。

背景技术

盐酸度洛西汀，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。

现有合成工艺存在原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题，因此发明人意图对现有合成工艺进行改进。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的使原料溶解完全，还原彻底的工艺用于合成盐酸度洛西汀。

本发明合成工艺包括如下步骤：

一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐；

二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺；

四、制备(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；

五、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺；

六、制备(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐。

本发明的有益效果为：

(1)在合成(R，S)-N，N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺时，改进点之一：将溶剂改为1∶1的乙醇和水克服了现有合成工艺的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题。

(2)手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelic acid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99％以上的盐酸度洛西汀，从而克服了现有合成工艺光学纯度低的问题。

(3)同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了现有合成工艺中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1％。

具体实施方式

合成工艺包括如下步骤：

一、制备2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐：在10L的三口瓶中，加入2-乙酰基噻吩6.56mol(715ml)，二甲胺盐酸盐8.26mol(674g)，多聚甲醛9.26mol(293g)，浓盐酸65ml和异丙醇2900ml，加热，搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。

经TLC监测原料反应完全，Rf＝0.66(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体1380g。收率95.3％，mp：188.3℃～190.2℃。

二、制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：在10L三口瓶中，加入步骤一得到的2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐5.85mol(1290g)，4L乙醇和2L水，使2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5g NaOH，调pH值为11～12，然后加入硼氢化钠5.58mol(220g)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min，减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56℃烘干两天，得产品1012.6g，产率93.5％，mp：77.3℃～79℃，LC-MS(ESI)：m/z 186.1(M+H)+。

三、制备(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺：在2L锥形瓶中，加入(S)-扁桃酸2.86mol(435g)，50℃溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。[α]20D(C＝1，甲醇)＝29.5°。