[发明专利]一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法

权利要求书

1.一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的合成路线及制备方法，其特征在于以式化合物(3a)为原料，式化合物(3a)可以直接与丙二酸酯取代得到式化合物(4)，也可化合物(3a)消去为式化合物(3b)再加成得到式化合物(4)，最后水解脱羧得到目标化合物(5)，具体包括如下步骤：

1)式化合物(5)由式化合物(4)在盐酸中水解制得；

2)式化合物(4)由化合物(3a)与丙二酸酯在碱性体系中在有机溶剂中于-80-120℃反应制得；式化合(4)也可由式化合物(3b)与丙二酸酯在碱性条件下在有机溶剂中反应而得；式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得。

2.根据权利要求1步骤1)所述制备方法，其特征在于所述盐酸浓度为10-35％，优选为15-20％。

3.根据权利要求1步骤2)所述制备方法，其特征在于所述丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯等。

4.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C₁-C₄的醇钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基锂、正丁基锂、LDA、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；优选为氢化钠。

5.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合：醚类溶剂包括乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环、甲基叔丁基醚等；甲苯、二甲苯等、DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈、酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等；苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷等；优选为四氢呋喃、乙二醇二甲醚。

6.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述反应温度优选为70-100℃。

7.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3b)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述碱为下列之一或它们的任意组合：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；甲醇钠、乙醇钠等各种C₁-C₄的醇钠；氢化钠；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为甲醇钠。

8.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3b)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：C1-C8的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等，优选为甲醇。

9.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3b)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述反应温度随溶剂的不同而不同，优选为溶剂的回流温度。

10.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3a)制备式化合物(3b)的方法，其特征在于所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C₁-C₄的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。

11.根据权利要求1步骤2)所述式化合物(3a)制备式化合物(3b)的方法，其特征在于所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3)的5-20％，优选为10％。