[发明专利]一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的制备方法有效
申请号: | 200910217319.9 | 申请日: | 2009-12-31 |
公开(公告)号: | CN102115439A | 公开(公告)日: | 2011-07-06 |
发明(设计)人: | 王立新;徐小英;黄青春;李先国;田芳;贺光云 | 申请(专利权)人: | 浙江华海药业股份有限公司;中国科学院成都有机化学有限公司 |
主分类号: | C07C55/02 | 分类号: | C07C55/02;C07C51/38;C07C69/34;C07C67/00;C07C69/533;C07C67/317 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 巴林 中间体 丁基 戊二酸 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸的合成路线及制备方法,属于化学制药领域。
背景技术
普瑞巴林是已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的药物。该化合物的制备在许多文献中已有报道。
Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994,4(6)823-826]中公开一种制备普瑞巴林的方法。该方法合成路线较长,在反应中使用了丁基锂,反应条件苛刻,难以实现工业化生产。
Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research&Development(1997,1,26-28)中公开了几种制备普瑞巴林的方法,有的方法路线繁琐,收率不高,有的方法中间体分离困难,拆分所得产品光学纯度不理想,有的方法在某些步骤中使用了剧毒试剂,工业化难度较大。
专利WO2008/007145公开了一种以氯乙酸酯与异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法,该方法因原料昂贵,成本高,不利于工业推广。
普瑞巴林属于已开发成上市的药物产品,急需一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷,提供了一种制备普瑞巴林重要中间体式(5)3-异丁基戊二酸的制备方法。由该化合物合成普瑞巴林外消旋体,国内外已有多篇文献报道,工艺成熟,条件温和。因化合物(5)具有独特的对称结构,在进行化学拆分及消旋时具有很大优势。
(5)
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案所示(以下方案仅为示意图,只代表反应特例和部分,不能被解释或理解为对本发明的限制)
R=CH3,C2H5.etc;X=Br,Cl;OTs,OMs,OAc etc
本发明的方法以式化合物(3a)为原料,式化合物(3a)可以直接与丙二酸酯取代得到式化合物(4),也可消去为式化合物(3b)再加成得到式化合物(4),最后水解脱羧得到目标化合物(5)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
本发明具体包括如下步骤:式化合物(5)由式化合物(4)在盐酸中水解制得;式化合物(4)由化合物(3a)与丙二酸酯在碱性体系中在有机溶剂中于-80-120℃反应制得;式化合(4)也可由式化合物(3b)与丙二酸酯在碱性条件下在有机溶剂中反应而得。
本发明所述式化合物(5)由式化合物(4)在盐酸中水解回流制得。
R=CH3,C2H5.etc;
所述盐酸浓度为10-35%,优选为15-20%。
本发明所述式化合物(4)由化合物(3a)与丙二酸酯在碱性体系中在有机溶剂中于-80-120℃反应制得;
R=CH3,C2H5.etc;X=Br,Cl;OTs,OMs,OAc etc
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基锂、正丁基锂、LDA、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱;优选为氢化钠。
所述丙二酸酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯等。
所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合:醚类溶剂包括乙二醇二甲醚,四氢呋喃,二氧六环、甲基叔丁基醚等;甲苯、二甲苯等、DMF、N,N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈、酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等;苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等;烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷等,优选为四氢呋喃、乙二醇二甲醚等。
所述反应温度为-80-120℃,优选70-100℃。
本发明所述式化合物(4)也可由式化合物(3b)与丙二酸酯在碱性条件下在有机溶剂中在一定温度下反应而得。
所述碱为下列之一或它们的任意组合:碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱;甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠;氢化钠;有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等,优选为甲醇钠。
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