[发明专利]达托霉素类似物及其全固相合成制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种达托霉素类似物及其全固相合成制备方法，属于抗生素达托霉素(Daptomycin)及其类似物的分子设计策略和一种全固相合成方法。

背景技术

随着高致病耐药菌，如MRSA、VRE、PRSP的不断涌现，临床上对新的抗生素需求越来越迫切，而达托霉素的成功应对上述耐药菌且具有良好疗效、制剂简单、毒全副作用小使其成为新抗生素药研究的热点。其化学结构与作用机理与已有的抗生素均不同，是近40年来应用于临床的唯一新结构类别的抗生素。

达托霉素从其作用方面可以作为一类小分子抗菌肽，具有广谱性、高效性、稳定性等特点，其本身不易产生耐药性。从结构方面可以称为环脂肽，由肽环与脂肪烃组成，具有表面活性剂的基本结构与性质，其除了具有化学表面活性剂的特点外，且比合成表面活性剂更具潜在的优势，如具有生物兼容性高、安全无毒性、可被生物降解、不会对环境造成不利影响等优点。随着环保意识的增强和食品安全级别的提高，此类生物表面活性剂在食品、医药、化妆品、洗涤剂和石油化工等领域，展示了其独特的应用前景；人类环保意识的增强，更加快了生物面活性剂取代合成表面活性剂的发展进程。

达托霉素是由Lily公司最初研究，Cubist制药公司开发的一环脂肽类抗生素。因应病人对新型耐药抗生素的迫切需求，2003年底，美国食品与药物管理局(FDA)经过快速审理程序批准注射用达托霉素(商品名cubicin)用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。上个世纪八十年代从玫胞链霉菌发酵产物中分离得到了达托霉素。中国科学院上海有机化学研究所的徐红岩博士等巧妙地设计了达托霉素的固液相合成策略，该方法被证明可快速合成目标分子。但是由于专利保护等原因，玫胞链霉菌不易得到，且固液相合成方法中采用的液相环合后再剪切的方法使得产物产率和纯度低，且作为单体的犬尿氨酸和3-甲基谷氨酸自然来源稀少，其化学合成又非常困难。因此，希望通过对达托霉素的主骨架设计出一系列结构相对简单的衍生物，以期能找到与达托霉素相似或更强生物活性的化合物，供临床前的筛选。

发明内容

要解决的技术问题

为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种达托霉素类似物及其全固相合成制备方法，是针对新型抗生素达托霉素及其类似物的分子设计策略并提供其的一种全固相合成方法。主要解决现有方法中步骤繁琐、耗能费时、成本高等问题。

技术方案

一种达托霉素类似物，其特征在于序列如下：

其中：所述的AA₁为侧链带羧基的氨基酸Glu、Asp、³MeGlu，侧链羧基未被保护，α-羧基采用O-Dmab基团保护，α-氨基采用Fmoc基团保护；所述的AA₉为侧链带有羟基的氨基酸Ser，Thr，Tyr，侧链羟基采用O-Trt，O-2-ClTrt基团保护，α-氨基采用Fmoc基团保护，α-羧基未被保护；所述的AA₂，AA₃，AA₄，AA₅，AA₆，AA₇，AA₈，AA₁₀AA₁₁，AA₁₂，AA₁₃为任意氨基酸，α-氨基采用Fmoc基团保护，α-羧基未被保护；所述的R＝H，C_nH_2n+1-或C_nH_2n-1-，其中n＝0-17。

一种达托霉素类似物，其特征在于序列如下：