[发明专利]N-取代α-氨基酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及N-取代α-氨基酸衍生物、其制备方法、对神经元具有再生和保护作用的药物组合物以及在制备有助于改善神经系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍疾病的药物制剂中的应用。

背景技术

90年代初，科学家发现化合物FK506对鸡胚神经元轴突触有再生作用，这种化合物又被称为神经营养因子(Neuroimminophilins)。1995年，Bruce G.Gold等人发现，小剂量的神经营养因子对体外的粉碎性坐骨神经的再生和功能恢复有放大作用。2002年，Esther Udina等人的进一步研究表明，神经营养因子对坐骨神经粉碎的小鼠模型中的轴突再生速率有强化作用。

神经营养因子通过与FKBP-12的作用抑制了T细胞介导的免疫应答反应，在体外的神经元植株和体内实验中获得了神经保护作用和神经营养作用。尽管目前对神经营养因子的神经保护作用的具体机制尚不清楚，但有研究表明，它和FKBP-12的相互作用导致了它对钙调磷酸酶的抑制，进而抑制了凋亡性细胞死亡调控蛋白BAD的去磷酸化作用。而这将抑制BAD启动预凋亡信号的作用。

此后，随着对神经营养因子的研究逐渐深入，开发出了一系列具有生物活性的物质。2001年，Xin Guo等人报道了神经营养因子的类似物L685818对中脑的多巴胺能神经元具有再生和保护作用。2002年，Gregory S.Hamilton等人合成出了一系列1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)或1-(2-环己基草酰基)氮杂环-2-羧酸酯、酰胺和硫醇酯的化合物，而且也被证实具有生物活性。此外，Holt Dennis A.等报道了一类以N-酰基-哌啶-2-羧酸和N-酰基-脯氨酸为母核的化合物(WO 9606097A1，WO 9731898A1，WO9731899A1)，此类化合物除了具有对神经元的再生作用外，还除去了原来神经营养因子的免疫抑制作用。Weinstein David也报道了一类与此类似的具有生物活性的化合物(WO2009079007)。这些化合物都或多或少含有神经营养因子的α-酮酰胺的特征，并且有类似神经营养因子的生物活性特征。

人们认为这些神经营养因子及其类似化合物对早老性痴呆及脑中风后遗症的治疗是有用的，而且，作为伴随细胞变性引起的中枢神经损伤和末梢神经损伤的治疗药是很有用的。当作为中枢神经损伤的治疗药时，从其物理特性判断，必须直接向脑室内给药，在实际应用中问题很多。因此，人们期待着更简单的给药方法以及具有神经营养因子作用的低分子化合物的治疗药。本发明的目的就在于提供具有神经营养因子作用的新化合物。为此本发明人对很多化合物进行了研究，结果发现了一类具有动物和人体生物活性的N-取代α-氨基酸衍生物，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供具有动物和人体生物活性的N-取代α-氨基酸衍生物。

本发明的另一个目的在于提供该类N-取代α-氨基酸衍生物的制备方法。

本发明的进一步目的是提供一种对神经元具有再生和保护作用的含N-取代α-氨基酸化合物衍生物的药物组合物以及在制备有助于改善神经系统功能包括治疗脑功能障碍、记忆衰退及因脑供血不足或神经递质缺乏导致的功能障碍疾病的药物制剂中的应用。

按照本发明所述的下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸化合物衍生物、其各种盐、该盐的水合物、各种光学异构体的单体、或其各种光学异构体的混合物：

其中A₁、A₂所表示的取代基是连接在通式(I)中的NCHCOOH结构上形成α-氨基酸的基团，或A₁、A₂相连形成含有一个N杂原子的5～6元杂环或苯并杂环，A₃表示H或1～3个碳原子的直链或支链的烷基，A₄、A₅表示H、1～3个碳原子的直链或支链的烷基，或A₄、A₅相连形成含有两个O杂原子的5～6元杂环。