[发明专利]双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及有机化合物的合成方法，特别是双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的合成。

背景技术：

双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯，分子式：C₁₁H₁₆O₄，分子量212，英文名：bicyclo[2.2.2]octane-1，4-dicarboxylic acid monomethylester，熔点180-182℃，白色晶体。

双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯是一种重要的精细化工中间体，可以用于合成香料、液晶材料的多种功能化合物，同时还可用于药物与药物中间体的合成。

目前报道的双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的主要合成方法有四种：【1】以对苯二甲酸为原料，经过加氢、溴化酯化、消除、环加成、水解、脱羧、加氢水解等8步反应，以8.3％的总收率制得目标产品单酯【J.Org.Chem.，1970，35(4)，917-923】，该条路线步骤多，反应周期长，所用试剂毒性大，并且价格昂贵。【2】以丁二酸二乙酯为原料经过缩合、烷基化、、羰基保护、酯还原、脱羰基保护、羰基还原、醇氧化、酯化、水解共计八步反应以3.3％的总收率制得目标产品单酯【J.Am.Chem.Soc.，1964，86(23)，5183-5188中】，该条路线反应步骤长，原子经济性差，而且需要多步保护-脱保护的反应，降低了反应效率。【3】以丁二酰丁二酸二甲酯为原料经过缩合、烷基化、硫缩酮化、还原、水解共计5步总收率17.6％合成目标产品单酯【Synthesis；English；1；1996；71-76中】，该条路线收率较高、反应步骤短，但反应需要使用大量的雷尼镍催化剂，使合成成本大大提高。【4】以环己烷-1，4-二羧酸二甲酯为原料，经过两步烷基化和水解共计3步反应以总收率25.7％制得目标产品单酯【Synthesis；English；1；1996；71-76】，该方法收率较高、反应步骤短，但反应需要使用LDA等强碱及-78℃、无水无氧等苛刻条件。

发明内容：

本发明的目的是提供一种双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的合成方法，该方法具有原料价廉易得、工艺条件温和、易于操作、产品收率高，纯度精良等优点。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：双环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯的合成方法，五步合成，具体反应式如下式：

第一步中间体I的合成：

在反应器中，将氢化钠悬浮在乙二醇二甲醚中，继续加入丁二酰丁二酸二甲酯，升温至60℃时开始加入1，2-二溴乙烷，加入完毕，升温至90℃，反应20h后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二溴乙烷和乙二醇二甲醚，用二氯甲烷将大部分的产品溶解，剩余固体用浓盐酸调节其PH值为弱酸性，继续用二氯甲烷萃取，脱溶，所得粗品用乙醇重结晶，得到微黄色固体中间体I；

第二步缩氨脲的合成：

在反应器中加入中间体I、醋酸钠、盐酸氨基脲和乙醇，回流反应监控中间体I含量小于1％停止反应；将反应液降至室温，过滤，水洗，干燥，得到微黄色固体缩氨脲；

第三步目标二酸的合成：

氮气保护下，在反应器中加入氢氧化钾、二乙二醇，升温至200℃，加入缩氨脲，15min后停止反应；反应结束后，减压蒸馏除去二乙二醇，釜残用浓盐酸酸化至PH＝3-4，产生固体，过滤得二酸；水层用乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶，得到目标二酸；

第四步目标二酯的合成：

在反应器中加入目标二酸、二氯亚砜、甲醇，回流反应，监控目标二酸含量小于1％停止反应；蒸馏回收过量的二氯亚砜和甲醇后，加入适量二氯甲烷继续脱溶两次，得到目标二酯；

第五步目标产品单酯的合成：

在反应器中加入目标二酯、氢氧化钾、95％甲醇水溶液，回流反应5h停止反应；减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取除去目标二酯，釜残用浓盐酸酸化至PH＝3-4，乙酸乙酯萃取，浓缩，得目标单酯双环[2，2，2]辛烷-1，4-二羧酸单甲酯。

所述第一步中间体I的合成其中原料配比及溶剂用量是：氢化钠与丁二酰丁二酸二甲酯的摩尔比为2∶1至6∶1；1，2-二溴乙烷与丁二酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1∶1至10∶1；乙二醇二甲醚与丁二酰丁二酸二甲酯的质量比为1∶1至10∶1。