[发明专利]微粉化的头孢托仑匹伏酯组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种包括头孢托仑匹伏酯(cefditoren pivoxil)的微粉化颗粒的药物组合物及其制备方法。本法明还涉及制备头孢托仑匹伏酯的微粉化颗粒的方法。

发明背景

头孢托仑是一种口服可递送的第三代头孢菌素类抗生素。其化学表示为-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(共异构体，顺式异构体)。头孢托仑的合成公开在美国专利No.4,839,350和4,918,068中。

头孢托仑匹伏酯是头孢托仑的前药，其通过用新戊酰氧基甲基(pivoxil)酯化头孢托仑的2-羧基合成。其显示出改善的口腔吸收，并且当吸收时被酯酶快速水解成头孢托仑。头孢托仑对哺乳动物具有低毒性，但是表现出非常宽的抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌谱。据显示其用于治疗急性细菌性加重的慢性支气管炎、群落获得性肺炎、咽炎/扁桃腺炎和无并发症的皮肤和皮肤-结构感染。

目前批准给药头孢托仑的药物制剂是以商品名市售可获得的头孢托仑匹伏酯片剂。这些片剂由Meiji Seika Kaisha，Japan销售，并被美国专利No.5,958,915所涵盖。该专利描述了一种具有水溶性酪蛋白盐的头孢托仑匹伏酯的组合物。酪蛋白盐的加入增加了该药物的溶出度并将苦味降低至最小。然而，该制剂具有如下缺点：其不能给药患有乳糖不耐受综合征的患者，因为酪蛋白是来源于乳汁的蛋白。

市售制剂包含非晶形的头孢托仑匹伏酯。非晶形的制剂提供了增加的溶解度和生物利用度特征。兰贝克赛实验室申请的国际专利申请WO 2006/100574涉及非晶形的头孢托仑匹伏酯颗粒剂，其具有改善的溶出、吸收和润湿特性。

尽管非晶形具有较高的溶解度，但是它的某些缺点掩盖了增加溶解作用的优点。例如，非晶形是热力学非稳定的，并因此显示出某些自发结晶的倾向。另外，据发现大多数非晶体材料是非常细和松软的，具有相对低的堆密度和振实密度。这些性质使得难于将其制备成具有均一重量、硬度及其它期望的压片性质的剂型。

为了获得具有改善的溶解度以及稳定性的头孢托仑匹伏酯的组合物，现有技术中已经尝试了多种方法。一种这样的方法包括制备结晶学稳定的、共沉淀的组合物，其包括非晶形的头孢托仑与水溶性的高分子添加剂，如在US授权的专利No.6,342,493和6,486,149中描述的。水溶性的高分子添加剂包括纤维素或支链淀粉(pluran)的药物学上可接受的水溶性衍生物、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙二醇的海藻酸酯。所述水溶性高分子添加剂与头孢托仑匹伏酯的混合物共存于固体颗粒中，能够抑制头孢托仑匹伏酯分子结晶。因此，这些颗粒是结晶学稳定的，甚至在长时间贮存之后，仍保持它们的非晶形状态。

在现有技术中尝试的另一种方法包括将非晶形转化成更稳定的结晶形式。授予MeijiSeika Kaisha Ltd.的专利，美国专利No.6,294,669描述了头孢托仑匹伏酯的结晶形式及其制备方法。尽管具有高纯度、高热稳定性和额外的即使贮存在高湿度条件下也令人满意的稳定性，，结晶的头孢托仑匹伏酯还是具有溶解度低的缺点。

因此，根据前述内容，存在对具有适当的溶解度和稳定性特征而不需要使用高分子量添加剂的药物组合物的需要。因此，存在对包括高度稳定的头孢托仑匹伏酯的结晶形式并仍具有比非晶形的那些具有相当或更好的溶解度和溶出度特征的药物组合物的需要。

本发明人已经发现通过微粒化头孢托仑匹伏酯，显著地改善了其溶解度特征，因而获得了具有改善的溶出度特征的药物组合物。

发明简述

本发明涉及一种包括微粒化的头孢托仑匹伏酯的药物组合物及其制备方法。本发明还涉及制备微粒化的头孢托仑匹伏酯的方法。

本发明的一方面提供包括头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒的药物组合物，所述微粒化颗粒具有的d_0.5为1μm至40μm。

根据一个实施方案，本发明涉及包括头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒的药物组合物，所述微粒化颗粒具有的d_0.5为2μm至20μm。

根据另一个实施方案，本发明涉及包括头孢托仑匹伏酯的微粒化颗粒的药物组合物，所述微粒化颗粒具有的d_0.5为2μm至20μm，且d_0.9为5μm至40μm。

在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、丸剂、珠粒、粉剂、混悬剂、酏剂或糖浆剂的形式。更特别地，本发明的组合物是片剂的形式。