[发明专利]使用放射性同位素标示亲油性盐的用于线粒体机能障碍的非侵入性诊断显像技术

说明书

本申请是申请号为03803440.9，申请日为2003年2月6日，发明名称为“使用放射性同位素标示亲油性盐的用于线粒体机能障碍的非侵入性诊断显像技术”的中国发明专利申请的分案申请。

发明说明

申请号为03803440.9的申请请求美国临时申请案第60/354,563号，申请日2002年2月6日的优先申请权，其所教导的内容以参考数据合并于本文。

本发明是由美国国家卫生研究院(NIH)资助，批准号CA92871。美国政府对本发明具有一定程度的权利。

技术领域

本发明提供一种新颖的放射性同位素标示的亲油性盐类，尤其是放射性同位素标示的亲油性鏻及铵盐，其可测量线粒体表面电势(ΔΨm)。本发明也提供一种包括此等放射性同位素标示的亲油性盐类的医药组合物。此外，本发明提供一种显像技术，其通过选择性地将本发明的放射性同位素标示的亲油性盐类局限于机能障碍的线粒体，以鉴别具有异常程度的线粒体活性的组织或细胞。本发明也提供一种非侵入性方法，该方法是用于对化学治疗剂反应的肿瘤的早期且灵敏性侦测。本发明进一步提供一种处理方法包括对病人投予高能量的同位素标示的亲油性盐类，特别是患有与线粒体机能障碍相关的疾病或病症的病人。

背景技术

线粒体膜电势(ΔΨm)的测量提供了线粒体生物能量功能的唯一最广泛的反映，主要是因为其是直接根据多种聚集在线粒体的代谢途径的适当整合。每年都鉴别出许多与线粒体机能障碍相关的疾病，包含癌症、心血管与肝脏疾病、退化性与自体免疫病症以及老化及与线粒体有关的新的病变。

ΔΨm的改变是病理学的大量排列的重要特征，该病理学涉及被抑制的(例如癌症)或经加强的细胞凋亡(，例如HIV、退化性疾病)以及多于100种疾病是直接由线粒体机能障碍所造成，例如DNA突变及氧化性压力(例如各种类型的肌肉病变)。

以锝中心标示的SPECT显像探针可累积在线粒体中且该经锝标示的探针已使用于线粒体显像技术中。市面上可购得许多利用显像剂侦测已知病变的显像探针，例如[^99mTc]MIBI、FDG。

[¹⁸F]FDG可侦测由于葡萄糖代谢增加所造成的恶性损害。而且，如上所述，[¹⁸F]FDG无法区分发炎与肿瘤。[¹⁸F]FDG在肿瘤侦测上是最有效的显像探针，但无法区分发炎与肿瘤，因而经常造成诊断上的困难。病人中某些器官的发炎作用(例如结核病)经常遭怀疑成恶性损害的病变。例如，由[¹⁸F]FDG PET所指明的肺的热点(hot spots)通过手术证明后，有大于10％是发炎反应，而不是肿瘤。换言之，约10％的以[¹⁸F]FDG PET诊断的病人可能接受了不必要的胸腔手术，而该疾病(发炎作用)则可以非手术的方式予以治疗，其成本较低且可达治疗疾病的效果。

目前评估化学疗法的功效的方法是根据肿瘤生长速率的改变，该方法费用昂贵且敏感度有所限制，以及需要追踪数个月、不断复诊、接受放射线照相、以及频繁地进行治疗循环。

以锝标示的线粒体显像剂具有数种限制。具体的，以^99mTc标示分子时需要共轭部分与锝离子形成复合物，造成以Tc为主的显像剂具有高分子量而降低了该显像剂对标的区域的可透性。再者，锝显像剂是以SPECT显像，当与PET显像相比时，该SPECT具有相对低的空间分辨率与敏感度。

已将锝复合物([^99mTc]膜联蛋白V的衍生物)通过利用SPECT以使细胞凋亡显像。所提出的[¹⁸F]鏻阳离子(PhCs)的新颖性在于[¹⁸F]鏻阳离子是通过ΔΨm的改变侦测细胞凋亡的过程，而膜联蛋白V衍生物是通过特定膜蛋白质的过度表现来侦测细胞凋亡的过程。

[^99mTc]膜联蛋白V在细胞外膜上通过磷脂酰丝胺酸的外部化来侦测细胞凋亡。此事件发生于细胞凋亡过程的末期，此时片断细胞变成分子群(细胞凋亡体)。紧接在磷脂酰丝胺酸外部化(称为「吃我(eatme)」磷脂)后，该细胞凋亡体立即被相邻细胞吞噬。因此，磷脂酰丝胺酸过度表现的侦测受限于仅数天的短暂时间。而且，此侦测时间的出现时间与持续期间可能会随着不同的化学疗法与受者而改变。

ΔΨm的瓦解是细胞凋亡过程中无法回复的时刻。因此，ΔΨm的瓦解提供了最早侦测细胞凋亡的时间点，而不是像在膜联蛋白V的情况下是侦测细胞凋亡的末期，且ΔΨm瓦解持续与时间无关。