[发明专利]一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药品原料的制备方法，具体地说是一种3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法。

背景技术

3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸简称D-7-ACA，由于D-7-ACA的7位氨基和3位羟基较活泼，因而可以根据需要引入不同侧链合成一系列头孢类抗生素，如头孢呋辛、头孢匹罗、头孢卡品酯、头孢克肟、头孢地尼、头孢他定等。头孢类抗生素具有广谱抗菌性，毒副作用小等特点，是目前临床应用最广泛的抗生素品种，用量很大，而随着头孢类抗生素用量的增加和对新型头孢类抗生素的开发，对D-7-ACA的需求也在不断增加。

目前制备D-7-ACA的方法主要有两种：a.头孢菌素C钠盐(或锌盐)通过酯化、氯化、醚化和水解四步反应得到7-ACA(7-氨基头孢烷酸)溶液，加氨水结晶，然后再将7-ACA溶解，用氢氧化钠或头孢菌素酯酶裂解得到D-7-ACA。b.头孢菌素C钠盐用D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶催化得到7-ACA溶液，加盐酸结晶，然后再将7-ACA溶解，用氢氧化钠或头孢菌素酯酶裂解得到D-7-ACA。上述现有的D-7-ACA制备方法：工艺路线长且都要经历头孢菌素C钠盐(或锌盐)、7-ACA、D-7-ACA三次结晶过程，由于结晶过程收率损失多，导致收率低，测算方法a和b从头孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩尔收率分别为65.2％和67.8％，此外，方法a采用化学裂解，其过程耗用大量深冷与溶媒，而反应物料中使用的二氯甲烷、苯胺、氯硅烷等还均为有毒有害的强污染物，使得D-7-ACA的生产要承担较重的能耗成本与治污成本；方法b采用酶法制备得到7-ACA，然后再用化学法或酶法裂解得到D-7-ACA，由于酶法裂解7-ACA结晶时面临结晶产品发粘、难以离心和干燥的问题，需要添加溶媒辅助结晶，并使用大量的分离设备，导致能耗和人工成本增加。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的不足，而提供一种工艺路线短、产品收率高、制造成本低且适用于大规模生产的3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案为：这种工艺路线短、产品收率高、制造成本低且适用于大规模生产的3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸的制备方法，它是：

a.以浓度为30～50g/L的头孢菌素C提取液为原料，用D-氨基酸氧化酶催化制备戊二酰-7-ACA溶液，其中投入D-氨基酸氧化酶的量以1L头孢菌素C提取液的投料量投入2.5～6.0KU D-氨基酸氧化酶计；

b.将戊二酰-7-ACA酰化酶和头孢菌素酯酶按一定比例混合后加入制备的戊二酰-7-ACA溶液中，催化戊二酰-7-ACA制得3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸溶液，其中投入戊二酰-7-ACA酰化酶的量以1L头孢菌素C提取液的投料量投入3.0～7.0KU戊二酰-7-ACA酰化酶计，投入头孢菌素酯酶的量以1L头孢菌素C提取液的投料量投入1.0～3.5KU头孢菌素酯酶计；

c.通过加酸结晶、洗涤、干燥得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸。

具体的制备过程可以是：

1.取浓度为60～100g/L的头孢菌素C提取液(碳酸氢钠解析的头孢菌素C纳滤浓缩液、醋酸钠解析的头孢菌素C纳滤浓缩液或醋酸铵解析的头孢菌素C浓缩液)用无盐水配制成30～50g/L的溶液，投入到酶反应器I中；

2.以1L头孢菌素C提取液的投料量投入2.5～6.0KU D-氨基酸氧化酶计，称取D-氨基酸氧化酶投入到酶反应器I中，滴加浓度为3mol/L的氨水，反应控制的pH为7.1～7.6，温度为20～28℃，通氧量为0.1～0.3vvm，罐压为1.0～2.0bar，反应时间60～120min。反应结束后，通过酶反应器底部筛网截留酶，将生成的戊二酰-7-ACA溶液转移到酶反应器II中；

3.以1L头孢菌素C提取液的投料量投入3.0～7.0KU戊二酰-7-ACA酰化酶、1.0～3.5KU头孢菌素酯酶计，称取戊二酰-7-ACA酰化酶和头孢菌素酯酶混合后投入到酶反应器II中，滴加浓度为3mol/L的氨水，反应控制的pH为8.0～8.5，温度为20～28℃，反应时间80～110min。反应结束后，通过酶反应器底部筛网截留酶，将生成的D-7-ACA溶液转移到烧杯中；

4.将D-7-ACA溶液降温到0～10℃，滴加10％盐酸调节pH至5.0～5.8到溶液混浊，养晶30min，然后继续滴加盐酸至pH3.8～4.2，养晶4h，抽滤，用1∶1丙酮水混合液洗涤，再40～50℃干燥2～4h得到固体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸。