[发明专利]一种新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法

说明书

(一)技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及医药配制品及其制备工艺，特别是一种治疗糖尿病的新型胰岛素吸入粉雾剂及其制备方法。

(二)背景技术：

胰岛素是目前肺部给药研究最多的药物之一，临床用于治疗糖尿病已有60年之久。糖尿病按其临床表现可分为胰岛素依赖型(IDDM)和非依赖型(NIDDM)两种，IDDM病人的生存依赖外源胰岛素，多数需要终身注射INS。胰岛素注射剂(溶液剂和粉针剂)是临床上传统的治疗剂型，给药途径一般为皮注或肌注，每日3-4次。不可否认，胰岛素注射剂的降糖作用是可靠、迅速的，但其降血糖持续时间太短(生物半衰期短)，随后开发了精蛋白锌胰岛素等中、长效针剂，其药效维护时间分别延长至18-24h和24-36h。尽管如此，长效胰岛素则由于释药不稳定易产生低血糖症状。而且患者仍须承受反复注射的麻烦和痛苦，用药后也可能伴有多种不良反应，如胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪营养不良、皮下脂肪萎缩、注射部位炎症、硬结及耐药性。此外，注射剂原料纯度要求高，制备工艺复杂，成本亦高。

为解决以上问题，国内外学者致力于研究胰岛素的稳定、缓控释长效制剂，及探索新的非注射给药途径，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼内、肺部吸入、直肠、阴道、透皮等途径。其中一些途径虽然避免了皮下注射的不适以及不协调的问题，但它们都遭受了自身的限制。迄今，一些给药途径仍未产生有效的胰岛素吸收。直肠内及其阴道内给药不方便，不舒适，而且后者也不能适用于所有的胰岛素病人。鼻内释放方便些，也比注射途径更容易接受，但由于鼻粘膜有一层厚的阻止大分子通过的上皮层，需要使用有潜在毒性的“增透剂”来影响胰岛素透过鼻粘膜。

胰岛素肺部给药能作为替代其注射方式的最有希望的给药途径之一，是由肺部特殊的生理构造决定的。肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，厚度仅为0.1～0.2μm，因此肺部对药物吸收的屏障极薄，且肺内吸收面积大(成人肺内面积约为140m²)；而且，肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物的代谢作用较小，还可避免首过效应，从而可提高药物生物利用度，是全身给药的良好途径。另外，胰岛素从肺部吸收的速度也很快，不仅可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要，并且可以在饮食的同时应用，从而使用药更加方便。随着胰岛素吸入装置和剂型技术的发展，该给药途径已引起广泛关注，患者的给药顺应性可大大提高。

以吸入方式进行肺部给药，需将药物制成气雾剂，即将固态药物或液滴稳定地分散或悬浮在气体介质中。给药时，大颗粒主要通过重力、惯性碰撞的作用沉积在气管中，而小颗粒则主要通过扩散方式进入肺部外周区域。常用的气雾剂有：喷射雾化剂、超声喷雾剂、压力定量气雾剂(MDI)和干粉吸入剂(DPI)。其中DPI是一种将药物制成粉雾状微粒，用于吸入给药的气雾剂系统。药物可预先填充在吸入装置中，也可装入硬胶囊或铝箔泡罩中，在使用前填入装置。干粉吸入剂通常由药物、载体和吸入装置组成。根据人体呼吸道和肺部生理结构，药物微粒粒径应控制在0.5-7微米范围内，大于7微米药物不能通过气管或支气管进入肺部，小于0.5微米可能被呼出气流带出。载体在干粉吸入剂中起到稀释剂和增加流动性以及防止药物颗粒集聚的作用，通常粒径控制在30-150微米，避免载体随吸入气流进入肺部。DPI携带方便，操作简单(呼吸促发式)，价格合理，不含抛射剂，安全环保；药物以固态形式保存，较溶液性质稳定；依靠主动呼吸启动，引起药物解聚，克服了药物粒子释放和吸入不协调的问题；药物可以胶囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；单次给药剂量范围大，可小于10μg至大于20mg。