[发明专利]含有皮质激素和H1受体拮抗剂的鼻用原位凝胶

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有皮质激素的原位凝胶。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人。2001年世界各国专家制定的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的皮质激素不同，理想的鼻用皮质激素应具备以下几个条件(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴(3)局部安全性高。

此外，抗组胺药也被用来治疗变应性鼻炎，用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体H1和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，而前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称H1受体拮抗剂。

中国专利申请97195225.6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方制成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

众所周知，常见的滴鼻剂、鼻喷剂等鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可使药物的生物利用度降低。

Illum L等报道(Int J Pharm，1987，39(3)：189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间，直接影响药物的吸收与疗效。

张罗等人报道(变应性鼻炎研究进展(三)：鼻用皮质类固醇的药理作用，《耳鼻咽喉：头颈外科》，2004年11卷1期，67-72，22)对药物全身生物利用度起首要作用的是药物的肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收量就显得尤为重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物(如：氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相对较低，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者通常在喷药后30秒钟内尝到药物的特殊滋味，然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人皮质类固醇与鼻用剂型不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱，脂溶性高的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物(如：布地奈德)，其局部溶解/吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中溶解，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入胃肠道。因此提高鼻用药物在鼻黏膜表面的停留时间，降低全身生物利用度，提高药物的局部生物利用度成为鼻用制剂要解决的问题。

发明内容：