[发明专利]加兰他敏长效缓释注射微球组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射微球组合物及制备方法，更具体地说，涉及一种可生物降解的加 兰他敏长效注射缓释微球组合物及制备方法。

背景技术

加兰他敏属第二代竞争性胆碱脂酶抑制剂，能透过血脑屏障，使受阻碍的神经肌肉传 导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。早期用于治疗重症肌无力，近年来发现 加兰他敏可显著改善老年患者记忆，主要用于治疗轻度、中度和重度阿尔海默氏疾病(AD)， 用药6～8周后疗效显著，本品适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像 回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦 有明显改善作用。加兰他敏的常用剂型有片剂(5mg/片)、胶囊(5mg/粒)和注射剂(1mg、 2.5mg、5mg/ml)。由于加兰他敏的溶解性较差，故通常将其制成氢溴酸盐，以增加其溶解 性。已研究的剂型有口服液、注射液、普通片、分散片、缓释片、胶囊剂、乳膏剂等。常 用剂型的给药剂量、疗程等用法如下：(胶囊、片剂)5mg/粒，4次/日；注射剂：肌注或皮 下注射，每次2.5-10mg，1次/日，1个疗程2-6周。因此，由于加兰他敏的生物半衰期较 短，约为5小时，口服每日给药需4次，给药频繁，临床用药十分不方便，并且AD患者 记忆、判断、思维能力衰退、丧失，多次给药，治疗的顺应性得不到保障，经常出现病人 漏服或多服的现象。注射剂肌注或皮下给药，1次/日，疗程长，注射给药治疗不便，给患 者造成较多痛苦。常规制剂如口服制剂和溶液注射剂，除了给药频繁不便之外，药物浓度 峰谷现象也是个问题。据报道，由于血药浓度过高，可能过度抑制乙酰胆碱酯酶，将会引 起明显的消化道及血管平滑肌等不良反应，其不良反应随着剂量的增大而加大。

因此，制备加兰他敏的缓释制剂，可降低给药次数，提高病人的顺应性，减少血药波 动造成的不良反应。目前加兰他敏的缓释制剂的研究，文献报道为缓释片剂，如刘玮(刘 玮，平其能.氢溴酸加兰他敏缓释片的研制[J].江苏药学与临床研究，2006；14(4)：215-217) 以单硬脂酸甘油酯、丙烯酸树脂Eudragit L100-55为主要缓释材料，制备缓释片，结果氢溴 酸加兰他敏缓释片在24h内呈现良好的缓释特性。陈昂、贺芬(陈昂，贺芬.含药树脂表面 修饰法制备加兰他敏口服缓释混悬液[J].中国医药工业杂志，2007，38(3)：227-232)采用 离子交换吸附技术，用丙烯酸树脂RS100修饰结合有氢溴酸加兰他敏的树脂表面，制成缓 释混悬液，可缓释12h。口服的缓释制剂缓释时间一般为12-24h，对AD病人来说，给药 次数还是较多，容易发生漏服或多服的现象。因此，相对比较，长效缓释制剂，如缓释周 期达半个月至一个月的制剂，从实际治疗应用来讲，可以极大降低频率，提高了病人的治 疗依从性，降低治疗成本，可很好满足AD的临床治疗需求，具有很好的应用潜力。

可生物降解材料是近年来在国内外得到广泛研究和应用的新型材料，包括聚乳酸 (PLA)，聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。聚乳酸系列材料为优良的长效 缓释材料，具有一定的机械强度，组织相容性好，无免疫反应，在体内可生物降解为乳酸、 羟基乙酸，最终降解为二氧化碳和水，因此植入或注射皮下、肌肉后无需手术取出。自日 本武田制药公司采用PLGA成功研制并上市缓释1个月的醋酸亮丙瑞林长效缓释微球(商 品名：抑那通，LeupDepot)以来，聚乳酸类材料在长效微球给药系统中得到了日益广泛的 应用。长效缓释微球技术是药物制剂中的尖端技术，已经成为国内外制剂研发的热点。采 用可生物降解材料PLGA制备注射给药的长效微球的技术手段得到广泛的认同。

采用生物可降解聚合物，包裹药物制备成微球注射剂，微球的粒径大小一般在100μm， 以冻干粉针剂的形式分装，使用前加入灭菌注射用水或生理盐水作分散介质，轻微振摇， 即可形成稳定的混悬剂，采用常规注射器皮下或肌内的途径注射给药即可，通针性好，不 需要手术植入。微球经皮下、肌内注射给药后，随着材料在注射给药部位的缓慢溶蚀、生 物降解，药物释放出来、吸收进入血液循环，因此吸收速度慢，并且可根据材料的聚合度、 分子量、单体的比例等材料的选择来控制药物释放速度，从而可在体内起到长效缓释的给 药目的。目前，尚未见加兰他敏长效缓释微球注射剂的研究报道，因此研究开发该新剂型 具有很好的研究价值。