[发明专利]盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

我国流行病学调查表明，2003年城市居民恶性肿瘤致死率为94.71/10万，癌症成为第一位致死疾病，死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌；农村居民恶性肿瘤患者病死率更高，为104.01/10万，居全部死亡疾病之首，其中死亡率最高的10种癌症分别是肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌。

随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新型化疗药物的开发应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深入。恶心呕吐是肿瘤化疗中最常见的毒性，严重影响了患者的生活质量、治疗依从性及疗效。因此，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少起到了至关重要的作用。近年来国内止吐药医院用药市场不断增长，2006年从IMS全国医院用药统计看已达到了8.4亿元左右，2007年上半年为4.93亿元，估计全年能达到10亿元左右，其中以5-HT受体拈抗剂为绝对主力，占99.6％以上的份额。从IMS全国医院用药数据来看，目前主要使用的止吐药是5种司琼类药物即5一羟色胺拮抗剂止吐药。也正是由于5-HT3受体拮抗剂的广泛使用，化疗性恶心呕吐的预防与治疗取得了长足进步。

盐酸帕诺洛司琼(Palonosetron Hydrochloride)是一种高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，化学名为：2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。其是FDA批准的第四个用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐的5-HT3受体拮抗剂，是第一个批准可用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。该药由瑞士Helsinn Healthcare开发成功，于2003年7月获得美国FDA批准上市。目前国外上市的剂型有胶囊剂(规格：0.5mg)、注射剂；国内仅有注射剂上市，临床上还没有盐酸帕洛诺司琼的速释口服制剂。

与其它半衰期仅有数小时的5-HT₃受体拮抗剂相比，盐酸帕洛诺司琼的半衰期长，且能选择性地与5-HT₃受体结合，具有较强的亲和性，与受体的亲合力几乎是其它5-HT₃拮抗剂的100倍。因此临床疗效显著，患者顺应性高，上市后很快便成为预防恶心和呕吐的首选药物。已上市的帕洛诺司琼药动学研究结果表明，其半衰期长，约为40h，因而可在化疗前1h服用后维持2-3天的疗效。由此可见开发成口服固体制剂尤其是口腔崩解片，不仅提高病人的顺应性，降低用药成本；而且能达到生物等效，方便用药，快速起效。

口腔崩解片遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多。与普通片剂相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上迅速崩解后，借吞咽动作入胃；也可置于射下，迅速崩解后，药物通过黏膜吸收起效。对于体质虚弱的肿瘤患者、口腔崩解片服药方便，无需用水也不必咀嚼；同时避免了普通片剂、胶囊剂吞咽困难的缺点，提高了患者的顺应性，改善了临床治疗的有效性及应急性。对于长期治疗的患者更加容易接受口腔崩解片这种给药剂型。

目前，适合于大生产的口腔崩解片主要制备技术有：冻干法、压模法、直接压片法及湿法制粒、干压制粒法等。其中冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂，并且因为产品脆碎度高而需要特殊的泡罩包装进一步增加了其成本。压模法制备口腔崩解片也需要特殊的设备，成本较高及脆碎度偏高的缺点。直接压片法较湿法制粒及干压制粒所制得的口腔崩解片，崩解时限更快，沙粒感更小，成本更低。该技术多选用兼有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及良好流动性和可压性的MCC作为辅料，适量加入并辅以矫味剂，可得到口感较好的口崩片。

国内外有关盐酸帕洛诺司琼的专利都是化合物专利(保护合成晶型)和制剂专利。而制剂专利涉及到的剂型多为注射液、粉针制剂，还没有涉及到口腔崩解片这一新型剂型。

发明内容

本发明针对现有盐酸帕洛诺司琼剂型开发的不足，提供一种盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片及其制备方法，采用了可压性及口感都良好的甘露醇作为填充剂，以粉末直接压片技术所得的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，服用方便、对适应症达峰早、疗效明显、口感好；其制备方法采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

本发明的技术方案如下：单独以甘露醇作为填充剂，其在整个配方中的重量百分数为70-95％。