[发明专利]复方烟酸辛伐他汀的双层缓释片

说明书

技术领域：本发明涉及复方烟酸辛伐他汀双层缓释片及其制备方法。

背景技术：原发性高胆固醇血症与混合血脂异常是一种临床常见病、多发病，血清胆固醇浓度与动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的严重程度之间有显著相关性。当血清胆固醇浓度升高时，动脉粥样硬化的发生机率也大幅度提高。心血管疾病的治疗已成为世界性的难题，其发病率和死亡率均为首位，每年在全球夺走1200万人的生命，接近世界人口总死亡数的1/4。

高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，而冠心病、中风等心脑血管疾病又是全球人口的主要死因。随着我国人口老龄化及生活水平的提高，特别是饮食的改变，高血脂病人也在增多。

目前临床上常用的调血脂药主要分为两类，一类是以降低胆固醇为主的他汀类，另一类是以降低甘油三酯为主的苯氧酸类，虽然它们都有较好的药效，但疗效单一，且具有一些不良反应，由此研究新的调血脂药物具有重大的意义。

烟酸又叫尼古丁酸，属于B族维生素，与上述两类药相比，价格低廉，调节血脂肯定，是唯一一个能使所有血脂成分朝着正方向发展变化的药物。其最大功效是增加高密度脂蛋白(HDL)，主要降低甘油三酯(TMG)，对胆固醇(TC)也有降低作用。临床表明，烟酸可以降低心血管疾病的发病率和总死亡率。但烟酸不良反应多，限制了其临床应用。烟酸的半衰期极短，仅25-45分钟，大剂量服用烟酸，常出现潮红与肝毒性等副作用，为此，美国80年代就上市了规格为150～500mg的缓释胶囊和规格为250～400mg的缓释片，早晚各1次，这种给药方案虽然使潮红降低明显，但由于肝脏每天24小时都要受到烟酸的侵扰，肝脏副作用仍较严重。鉴于24小时的节律变化对体内血脂成分的影响，即甘油三酯(TMG)与胆固醇(TC)的体内合成主要集中在夜晚完成，以及烟酸的药代动力学性质，Kos公司开发了1天给药1次的烟酸缓释片，该产品于1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan。

辛伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，高效降血脂药物。该药作用强，疗效高，副作用轻微，因其安全、高效、低毒的特点已成为目前全球最常用的一类降血脂药物，目前临床上主要用于治疗高胆固醇血症，降血脂，改善血流量，抗血栓等，常用剂量为20mg，FDA最大许可剂量为80mg，其吸收良好，副作用小，半衰期较长。辛伐他汀口服2小时后血药浓度达到峰值，辛伐他汀及其代谢物与人体内的血浆蛋白结合率均较高(95％)。

研究表明，同时服用烟酸和他汀类药物所产生的缓解高胆固醇症的疗效要比仅服其中任何一种更为明显，烟酸加上洛伐他汀或辛伐他汀不仅可以降低低密度脂蛋白，而且可以调整甘油三酯和提高高密度脂蛋白的水平。在国外，该类制剂已有产品上市，如美国Kos公司研制的烟酸缓释片与洛伐他汀的复方制剂(商品名为Advicor)，Abbott公司研制的烟酸缓释片与辛伐他汀的复方制剂(商品名为SIMCOR)，其中烟酸缓释片外包薄膜衣，洛伐他汀与辛伐他汀加在薄膜衣中。

发明内容：本发明提供一种制备工艺简单，疗效可靠的复方降脂药物，它是由两层组成，一层含有临床有效量的烟酸，将其压制成缓释层，另一层含有临床有效量的辛伐他汀，将其制成速释层，两层中的烟酸和辛伐他汀不相混合，利于药物的稳定性和药效的发挥。Abbott公司研制的烟酸缓释片与辛伐他汀的复方制剂(商品名为SIMCOR)，其中烟酸缓释片外包薄膜衣，辛伐他汀加在薄膜衣中。由于辛伐他汀每片含量20mg，，并且是难溶性药物，溶解度很低，因此，烟酸缓释片外进行辛伐他汀包衣时，工艺较为复杂，否则常会导致包衣不均匀，药物含量不均匀，影响药物疗效的发挥。本发明提供一种简单方便的工艺，采用压制双层缓释片，解决辛伐他汀含量不均匀的难题，将辛伐他汀做成速释片层，与烟酸缓释片压成双层缓释片，解决包衣可能产生含量不均匀的难题。本发明以羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888ATO)、乙基纤维素、十八醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将烟酸制成缓释层，以制剂学上可接受的速释辅料将辛伐他汀制成速释层，从而将其制成双层片，将两者同时使用，比单一烟酸或辛伐他汀的使用效果更为明显，同时会产生疗效良好的降脂作用，并有助于减少副作用。

烟酸缓释层，烟酸∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸树脂的比例为1∶0.15～3。

烟酸缓释层，可以加入甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉，以及按常规加入粘合剂、润湿剂。