[发明专利]对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物、它们的制备方 法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的用途，特别是在制备作为解热、镇痛及抗炎药 物中的应用。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类临床应用最广泛的药物之一，然而，NSAIDs胃肠道(GI) 及心血管(CV)等副作用相当常见。因此，如何有效地避免或降低GI及CV不良反应已成 为近年来研究与开发新型NSAIDs的基本出发点之一。

前列腺素(PG)和白三烯(LT)是炎症反应中两类重要的炎症介质，参与许多炎症疾病 的发生与发展。PGs和LTs分别系哺乳动物体内花生四烯酸(AA)经环氧化酶(COX)及 5-脂氧化酶(5-LOX)代谢的主要产物。AA两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，一旦 COX代谢受阻，AA便可更多地进入LOX代谢途径，导致LTs生成量增加；反之亦然，结果 均导致炎症的进一步发展(5-LOX)(Curr Top Med Chem，2007，7(3)：265-275)。

现有NSAIDs主要通过抑制COX，减少炎症部位PGs生成而发挥疗效，然而，它们同时 也抑制了对胃肠、肾脏、心血管等具有保护作用的PGs的生成，从而引发GI及CV等副作用， 而且还代偿性增加LTs的生成，加剧炎症的发展。COX/5-LOX双重抑制剂通过同时抑制炎症 介质PGs和LTs的生成，不仅产生协同抗炎作用，同时有望避免传统NSAIDs的GI及CV等 副作用。因此，开发均衡性COX/5-LOX双重抑制剂具有重要的现实意义。

达布飞龙甲磺酸盐(Darbufelone mesilate，CI-1004)系Warner-Lambert公司开发的新型 COX/5-LOX双重抑制剂，具有良好GI耐受性，与选择性COX-2抑制剂不同，CI-1004并不 影响已有GI溃疡的愈合(Drugs Fut，1999，24(8)：853-857)。

中国专利1597673中描述了一些对甲磺酰基苯丙烯酸化合物，这些化合物具有抗炎镇痛 活性，GI副作用较轻。其中，化合物IIA-6活性最高，其甲磺酸盐具有COX/5-LOX双重抑 制活性，动物实验显示良好的抗炎及镇痛作用(Eur J Pharmacol，2009，607(1-3)：244-250)。

发明内容

本发明设计并合成一系列对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物，经小鼠及大鼠抗炎试验显 示，本发明部分化合物抗炎活性与阳性药双氯芬酸钠和IIA-6相当，而优于阳性药达布飞龙 甲磺酸盐；小鼠镇痛试验显示，部分化合物镇痛活性明显强于阳性药IIA-6及达布飞龙甲磺 酸盐；大鼠GI影响试验显示，本发明化合物GI副作用出乎意料地显著小于阳性药双氯芬酸 钠、达布飞龙甲磺酸盐及IIA-6。

本发明的化合物通式I如下：

其中，虚线表示双键，实线代表单键；

X代表：S，O，C＝O，C＝O，NR¹，所述的R¹选自：H，C₁～C₄烷基；

当Y与Z通过单键相连时：Y为NH，Z为C＝O，或C＝S；

当Y与Z通过双键相连时：Y为N，Z为CR²，所述的R²为：H，OH，CH₃～C₆H₁₃； NH₂，NH(CH₃～C₄H₉)，所述的R³为：F，Cl，Br，OH，O(CH₃～C₄H₉)，NH₂， NO₂，CN，CF₃，CO₂H，CH₃～C₄H₉，R³可以处于苯环的邻位、间位或对位。

通式I化合物中X、Y、Z优选代表：

其中，虚线表示双键，实线代表单键；

X代表：S，O，NH，NCH₃；