[发明专利]一种含有褪黑素的缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有褪黑素的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

褪黑素(melatonin，分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂)，即N-乙酰基-5-甲氧基色胺，属5-羟色胺的衍生物，是一种带有吲哚环的生物源胺。

褪黑素在人体内主要由松果体腺分泌，它调节着昼夜节律、睡眠、内分泌、免疫及抗衰老等多种重要生理功能。免疫调节作用，能促进T、B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤生长。许多研究表明，褪黑素可以有效地改善睡眠，且起效快，毒性小，是一种新型的催眠药。褪黑素t_max(达峰时间)为30min～50min，t_1/2(消除半衰期)为1h左右。现在国内外上市的品种剂型有普通片剂、胶囊及一缓释片剂。普通片及胶囊剂存在起效快，但维持时间短；一般缓释片维持时间长，不良反应与普通片及胶囊比较会降低，但有时仍会有突释现象，并且受食物影响较大，对局部有一定的刺激性。制成缓释微丸，再将缓释微丸灌装于硬胶囊中或与适宜的辅料压制成片剂可以有效地克服普通片、胶囊及缓释片的上述的缺点。

发明内容

本发明目的在于提供一种在体内缓慢、稳定、均匀释放的褪黑素缓释制剂及其制备方法，该制剂具有血药浓度稳定、药物发挥作用时间长、没有突释现象、不受食物影响、不良反应轻等优点，在提高疗效的同时明显减少用药次数，提高患者的依从性。

本发明的褪黑素多单元缓释制剂包含多个独立的具有药理活性的单元体，这些独立的单元体可以具有不同的释药速率，并且可以制成微丸、颗粒、微球、微囊等多种形式。所述单元体由含有空白丸芯、褪黑素含药层及缓释包衣层组成。再将缓释微丸装入胶囊或与适宜的辅料压制成片剂。

一、空白丸芯

作为适合本发明的空白丸芯，可提及的有蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯及淀粉丸芯。

二、载药层

将主药与适宜的辅料配成混悬液，将此混悬液在流化床或包衣锅中喷至空白丸芯表面，边喷液边加热干燥即得。

三、包衣层

所述单元体的包衣层为整个单元体增重0-50％，其中功能性包衣材料增重为0-40％，非功能性包衣材料增重为0-10％。

进一步地，包衣层中按照重量百分比还可以含有0-60％的增塑剂和0.01％-10％的致孔剂。

优选地，包衣层中按照重量百分比含有0-20％的增塑剂和1％-6％的致孔剂。

所述功能性包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸树脂的水分散体和粉末等，以及商业可获得的缓控释成膜材料NE30D、RS30D、Eudragit RS PO、RL 30D、SR 30D、ETHOCEL等，可以为上述一种或几种的组合。功能性包衣材料具有延长药物释放时间的作用，亦延长了药物的作用时间，提高了治疗指数。

所述非功能性包衣材料选自但不限于商业可获得的等的薄膜包衣材料及其预混粉，或用羟丙纤维素、聚乙二醇、二氧化钛等自行配制的包衣液，可以为上述一种或几种的组合。

所述增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等的一种或几种的组合。

所述致孔剂选自但不限于十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮等的一种或几种的组合。

再进一步地，为了调整包衣液的粘度，还可以向其中加入抗粘剂，选自但不限于滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或几种，其中优选滑石粉。

本发明的褪黑素缓释制剂及其制备方法，包括如下四个步骤：

(1)空白丸芯制备或选择：用挤出滚圆法及适宜的其它方法，用微晶纤维素、淀粉、蔗糖等适宜的方法制备空白丸芯。亦可选择商业可获得的空白微丸，如空白糖丸等。

(2)制备载药微丸：将褪黑素、低粘度的羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等纯化水制成混悬液；将空白丸芯在流化床等设备中流化或在包衣锅等设备中滚动，边流化或滚动边喷包衣液，再加热，得载药微丸。

(3)制备缓释微丸：将步骤(2)得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得到缓释微丸；

(4)将上述(3)所得的缓释微丸装入胶囊中或者与适宜的辅料压片即制成本发明的褪黑素的缓释制剂。