[发明专利]一锅制备邻氨基苯甲腈及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明的一锅制备邻氨基苯甲腈及其衍生物的方法，属于合成技术领域。

背景技术

邻氨基苯甲腈是一种重要的化工原料，广泛应用于染料，医药和农药等领 域。目前已知的合成方法主要有以下几种：

邻硝基甲苯的催化氨解（药物化学，2002,19(3):211-212），

这种方法需要较昂贵的特殊催化剂、较高的温度和压力，反应不易控制， 不适合工业化生产。

苯胺的催化氧化（US:4178304.1979；崔智勇，赵维璋.北京医科大学学报， 1999，31(1):27-28），

这种方法也有上述方法的不足，且副产物多，分离困难。

2,3-二氢吲哚二酮的铜-氨氧化（Tetrahedron Lett.,1991,32(8):1007-1010），

这种方法步骤较少，但产物分离困难，产率低。

2,3-二氢吲哚二酮-3-肟的高温热分解（J.Chem.Soc.1959:1633；化学世界, 1998;12(6):635-636.），

该方法将2,3-二氢吲哚二酮-3-肟的热分解温度由224℃降低到180-200℃，但 并未解决反应中产生大量的二氧化碳气体而造成产物容易溢出的问题，限制了 它的应用。

邻硝基苯甲腈的还原（Organic Letters,2005，7(22):5087-5090），

这种方法需要使用昂贵的催化剂和反应原料。

叠氮化物的胺化（J.Org.Chem.,1995,60(7),2254-2256），

这种方法所需的原料较难获得，并且有安全隐患。

近年来，随着吡啶环系药物的快速开发，使得邻氨基芳香腈成为理想的有 机合成中间体和药物研究的热点之一。如在抗老年痴呆药他克林及其类似物的 合成上，邻氨基腈类化合物与含有α-H的羰基化合物发生的反应已 成为通用的合成方法之一（Toxicol Lett，1995,80:109-114；Lancet,1995,345: 625-630.）。

邻氨基芳香腈还可以用于多氮如喋呤衍生物的合成，而嘧啶环系化合物大 多具有良好的生物活性，是现代药物研究中一个重要的领域。邻氨基腈与胍、 脒、脲以及羧酸衍生物等反应是合成嘧啶杂环的主要方法之一。1967年Osdene 等描述了一种通用的合成6-取代喋呤的方法：氨基丙二腈与α-羰基肟反应得到 较高产率的1-氧代-2-氨基-3-氰基-5-取代的吡嗪1，这类化合物与胍反应可生成 一系列的8-氧代-2,4-二氨基-6-取代的喋啶2，用连二亚硫酸钠还原后得到2,4- 二氨基-6-取代喋啶，再经过高锰酸钾或空气氧化生成药效较好的2,4-二氨基喋 啶3。（Osdene T S,Russell P B,Rane L.J.Med.Chem.,1967,10:431-434.）

邻氨基咪唑腈更可以参与构建生物碱嘧啶的骨架结构。Taylor等于1960年 介绍了一种较便利的合成嘌呤化合物4的途径，即邻氨基咪唑腈与原甲酸乙酯、 酸酐反应生成5-乙氧基亚甲氨基咪唑，该化合物用甲胺处理、碱催化下分子内 成环得到7-甲基嘌呤（Taylor E C,Loeffler P K.J.Med.Chem.,1960,82: 3147-3151.）。Ferris等于1974年报道了4-氨基-5-氰基咪唑与脒反应生成腺嘌呤 的反应过程（Ferris J P,Orgel L E.J.Am.Chem.Soc.,1966,88(16):3829-3831.）， 如下图所示。这些都成为合成嘧啶环的通用方法。

嘧啶酮是一类十分重要的化合物，广泛用于医、农药物领域。其合成可以 始于邻氨基芳香腈化物，比较直接的方法，下图就是在对甲苯磺酸催化下与胍 反应，然后用酸使之水解得到嘧啶酮5（Taylor E C,Berrier J V.Pteridines. Heterocycles,1977,6(4):449-457.）。

总之，现有的合成邻氨基苯甲腈的方法比较苛刻，难工业化生产，而邻氨 基芳香腈应用广泛，简便、快捷合成邻氨基苯甲腈的方法十分必要。