[发明专利]拮抗CKLF1/CCR4相互作用的3-哌嗪基香豆素衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-哌嗪基香豆素衍生物，其制备方法、在预防或治疗与趋化因子CKLF1活性相关疾病的药物和作为CKLF1与CCR4作用的拮抗剂的应用，属于医药技术领域。

背景技术

趋化因子(chemokine)是指具有趋化作用的细胞因子，属于小分子的分泌蛋白超家族(约8～10KDa，含70～90个氨基酸)。趋化因子的结构相似，绝大多数趋化因子含有4个保守的半胱氨酸，根据其结构中半胱氨酸残基的数量和空间位置，趋化因子被分为四类，分别为CXC、CC、CX3C和XC四个亚家族，，也被称为α、β、γ和δ。

与其它细胞因子相似，趋化因子通过与相应的受体结合而发挥作用。根据结合配体的不同，趋化因子受体可分为四类：CXC趋化因子受体(CXCR)，CC趋化因子受体(CCR)，CX3C趋化因子受体(CX3CR)及XC趋化因子受体(XCR)。趋化因子受体属于G蛋白偶联受体超家族(GPCRs，G-protein coupledreceptors)，胞内区与G蛋白偶联。G蛋白由αβγ三个亚单位组成，βγ亚单位通常形成紧密的二聚体，共同发挥作用。当外环境中不存在趋化因子等激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，α亚单位与GDP结合，当趋化因子与受体结合时，GTP取代GDP，与α亚单位结合，同时形成游离的βγ二聚体，分别活化下游效应物。

趋化因子Chemokine-like factor 1(CKLF1)是一个由我国科学家发现的具有我国自主知识产权的趋化因子，在GenBank中的登录号为AF09689c。该趋化因子属于CC趋化因子家族。CKLF1由99个氨基酸组成，其理论分子量为10.9kD。对其功能的研究发现，CKLF1对于淋巴细胞具有广谱的趋化活性；对于小鼠骨骼肌细胞具有促增值作用；能促进人骨造血祖细胞的增值以及克隆的形成。在哮喘病人中该趋化因子表达明显增加，另外，对小鼠电转CKLF1的表达质粒后可以发现肺部具有明显的哮喘样改变，如炎性细胞浸润支气管平滑肌的增生、纤维化以及粘液细胞的大量增生等类似于哮喘等呼吸系统疾病所致的支气管炎性改变，以上均提示趋化因子CKLF1与体内一些免疫系统疾病如哮喘、特异性皮炎以及风湿性关节炎等具有很高的相关性，是该类疾病的重要致病因子。

研究还发现CKLF1是CCR4的功能性配体之一，CCR4优势分布于Th2细胞表面，提示CKLF1对于Th2细胞向支气管的募集具有一定的作用；因此能够阻断CKLF1与其受体CCR4的结合的小分子化合物可以作为抗炎、抗哮喘潜在的先导化合物。相对于传统的临床常用的抗哮喘药物：皮质激素类、β2受体激动剂、胆碱能受体阻断剂以及茶碱类药物等，阻断CKLF1与CCR4受体结合的小分子化合物阻断剂，具有特异性强、副作用小以及可以口服等特点。

近年来，趋化因子及其受体的研究越来越受到重视，已经证明它们在机体发挥重要的生理和病理效应，在炎症、肿瘤、自身免疫病、变态反应、AIDS等疾病中均有趋化因子及其受体的参与。一些重组趋化因子、趋化因子抗体及其拮抗剂已经进入临床研究，成为新的生物治疗热点。鉴于趋化因子在疾病发病过程中的重要作用，日益成为人们研究的热点，同时也成为药物开发的靶点之一。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种3-哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐。

本发明要解决的另一个技术问题是，提供制备本发明化合物的方法。

本发明要解决的又一个技术问题是，提供一种含有一个或多个含有本发明化合物的药物组合物。

本发明要解决的再一个技术问题是，提供本发明化合物在预防或治疗与趋化因子CKLF1活性相关疾病的药物和作为CKLF1与CCR4作用的拮抗剂的应用。

为本发明要解决的技术问题，采用如下技术方案：

(1)本发明提供了通式(I)所示的3-哌嗪基香豆素衍生物及其药用盐，