[发明专利]一种合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(英文名 1H，3H-quinazoline-2，4-diones)化合物的方法，属于药物合成领域。

背景技术

1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮类杂环化合物具有良好的生物活性和药物活性，是 一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种药物的合成，如经由1H，3H-喹 唑啉-2，4-二酮可合成强抗分枝杆菌活性、治疗分枝杆菌引起的结核病的N- 苯基-1H-喹唑啉-2，4-二酮类化合物(Farmaco，2001，56：803-807)，合成一 系列具有PDE-4(磷酸二酯酶IV)选择性抑制剂的母环物质3-N-乙基-1-N- (2-硝基)-苯基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(Eur.J.Med.Chem，2000，35(5)： 4632-480)；经由7-氯-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮合成具有还原酶抑制剂和糖 尿病并发症的FK366，以及用于治疗心脏病药物KF31327 (Tetrahedron，2002，58：3155)，而6，7-二甲氧基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮可 用于合成α₁-肾上腺素能受体阻滞剂药物Prazosin(Minipress)、Bunazosin (Detantol)和Doxazosin(Cardenalin)(Tetrahedron Letter，2004，45：7073)， Alfuzosin(J.Med.Chem.1986，29：19-25.)、IAAP(J.Org.Chem.2002，67 (23)：8284-8286.)以及盐酸特拉唑嗪(中国医药工业杂志，2000，31(9)：385)； 1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮类化合物也可用于合成ADP核糖聚合酶抑制剂的8- 羟基-1-(3-N-吗啉基)-正丙基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮，8-羟基-1-(3-苯 氧基)-正丙基-1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮(Biochimica et Biophysica Acta，2006， 17(4)：913-919)；此外，1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮还可用于合成具有较高除 草活性和作物安全性的农药SYP-298(ZL00123348.3，2000-11-30；现代农 药，2004，3(6)：14)等。

已知的1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮化合物的合成方法主要有：1)用茴酸和尿 素反应制得(Pharmazie，1982，37：115-117)；2)用邻氨基苯甲酰胺和光气 反应制得(Org.Prep.Proced.Int.，1978，10：13-16)；3)用茴酸和氰化钾 反应制得(Org.Synth.，1943，2：79-80)；4)用茴酸和氯磺酰基异氰酸苯酯 反应制得(Tetrahedron，1994，50：6549-6558)；5)用2-氨基苯甲腈与等量 的异氰酸苯酯反应再用酸水解制得(J.Amer.Chem.Soc.，1961，27： 2622-2627)；6)用2-氨基苯甲腈及其衍生物和CO₂在过量催化剂催化下 以DMF为溶剂反应24小时(Tetrahedron，2002，58：3155-3158)或无溶剂高 压下用超临界的CO₂(scCO₂)反应4小时(Tetrahedron Letter，2004，45： 7073-7075)制得；7)用临氨基苯甲腈和DMF在密封容器中，ZnCl₂催化的条 件下环化(Org.Lett.，2009，11(6)：1193-1196.)制得。这些合成方法都存在不足， 如试剂昂贵或毒性高、反应条件过于剧烈、操作危险、产率太低等。

综上所述，这些方法或者试剂的价格过于昂贵、毒性高，或者反应条 件过于剧烈操作危险，或者操作复杂，或者产率太低，这些不足对于它们 的合成特别是工业生产都有不便。

发明内容

本发明的目的是为了解决传统合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法操作 复杂、产率低，试剂价格昂贵、毒性大等问题，而提出一种用邻氨基芳香 腈与N-烷基甲酰胺反应合成1H，3H-喹唑啉-2，4-二酮的方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。