[发明专利]一种F-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲硝唑化合物及其制备方法，特别涉及一种F-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑 化合物及其制备方法。

背景技术

PET显像可以无创、动态、定量的研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水 平研究生命物质的代谢，受体的分布和功能，基因调控的变化等等，这些使核医学的发展 达到真正意义上的分子水平，因此PET显像仪器数量迅速增长，同时对正电子药物的需求 额迅猛增加。发射正电子的核素很多，可应用于临床核医学的主要有¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F 等；其中，¹⁸F具有相对较长的半衰期(109.8min)，同时在不含氟的代谢底物中引入氟原 子并不引起明显的空间结构的改变；因此，¹⁸F是目前理想的用于临床PET显像的正电子核 素。

乏氧是指细胞的氧浓度处于正常和无氧之间，乏氧细胞的功能异常，但形态结构尚无 明显的变化。乏氧细胞广泛存在于肿瘤、心脑血管疾病之中，是临床上许多疾病的重要特 征。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些 化疗药物的灵敏度越差。而乏氧显像剂能选择性浓集于肿瘤乏氧组织，从而为临床提供肿 瘤的氧态信息，为制定最佳治疗方案、预后的评估提供依据。目前，心肌梗死发生率逐年 增高，有效的溶栓或血管成形术治疗对于降低死亡率、改善预后十分重要，因此准确地探 测存活心肌具有极为重要的临床意义。心肌乏氧显像能直接反映组织血供与耗氧之间的平 衡状态，能识别缺血但存活的心肌，提供评价心肌缺血的新方法。脑组织对缺氧的耐受能 力非常低。脑的轻度乏氧即可引发困倦、注意力分散、记忆力降低等症状，随之出现意识 障碍、惊厥、昏睡或昏迷，甚至死亡。如果脑的供血供氧完全中断，在8-15秒就会丧失知 觉，6-10分钟就会造成不可逆转的损伤。急性脑梗死病灶由中心坏死区及其四周的缺血半 暗带组成。半暗带处于缺血缺氧状态，在起病一定时间内仍具有活力。如及时回复血流或 进行脑保护，该组织可能存活下来，否则将演变成坏死组织，所以急性脑梗死治疗的关键 就是及时拯救缺血半暗带。乏氧显像为无创伤地显示人体缺血半暗带提供一种新的方法， 从而能及时制定治疗方案拯救乏氧组织，有效地减少梗死范围，改善临床预后。乏氧组织 显像剂在心、脑、血管疾病和实体瘤的诊断、治疗方案的选择以及预后的评价方面具有重 要的临床应用价值和广阔的应用前景。随着对乏氧组织显像剂研究的不断深入，乏氧组织 显像剂将会在临床诊断中发挥越来越重要的作用。

目前临床应用最广的PET乏氧显像药物是[¹⁸F]FMISO，它是一种¹⁸F-标记的细胞增敏 剂MISO的类似物，可以与肿瘤乏氧细胞选择性结合而用于肿瘤的PET显像诊断。但由于 它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、肝摄取太高、非靶组织的清除速率较慢，从而导致 注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。因此，设计合成新的、性能优 越的硝基咪唑类化合物一直成为乏氧显像药物的热点，希望筛选性能优良的显像剂。

Cu(I)催化叠氮和炔的1，3-偶极环加成反应是近几年在放射性药物合成中广泛应用的反 应，它是属于“click”化学反应范畴，其化学选择性高，反应简单易行，对氧气和水不敏感， 产物的立体选择性高，产率也高；同时，反应生成的三唑环具有较高的稳定性和水溶性， 在作为连接放射性核素和生物大分子的桥梁时有效的降低了化合物的脂溶性。并且，该三 唑环还具有一定的生物活性。目前正逐步用于放射性药物研究的各个领域，包括¹⁸F-标记多 肽、酶等生物大分子和含有活泼官能团的小分子，以及^99mTc、¹¹C和¹¹¹In等放射性药物研 究中。

聚乙二醇(PEG)被广泛应用于药物的化学修饰，修饰和改变药物的分子结构，达到改 进药物动力学和药效学性质、增加药物疗效的目的。随着PEG化学的高速发展以及PEG修 饰药物的陆续上市，可以预测药物的PEG修饰研究将得到越来越广泛和深入的重视。