[发明专利]多巴胺转运体显像药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多巴胺转运体显像药物及其制备方法，具体为一种用于多巴胺转运体靶显像的药物及其制备方法。

背景技术

多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)是位于黑质-纹状体多巴胺能神经元末梢突触前膜的一种膜蛋白，是多巴胺的摄取位点。在脑中，DAT的主要功能是将突触间隙多余的多巴胺神经递质再重新摄取回多巴胺神经元内，以限制多巴胺受体激活的时间、程度及范围，终止神经细胞间信息传递，同时调控突触间隙多巴胺的水平，维系突触前多巴胺的合成和储存功能。若DAT的重摄取功能异常，将导致突触间隙的DA浓度增高或降低，引起DA神经递质系统功能活动的改变。而在某些病理生理状态，如神经元退行性病变等，突触前递质量将发生变化，这时不仅突触后膜的相应DA受体会出现上调或下调性变化，而且突触前膜的DAT也会发生一系列相应的变化，并且DAT的变化要比DA受体变化更为灵敏、直接。因此，DAT的功能活动、密度变化是反应DA递质系统功能的一项重要指标。脑DAT密度的改变与多巴胺能神经元数量的变化相一致，随着年龄的增长，纹状体DAT的数量及功能发生变化。利用DAT显像对评价多巴胺能神经元突触前功能，阐明神经和精神疾病的发病机制有重要价值。DAT还是各种精神兴奋剂(如可卡因等)的重要靶位，故此项研究对于新型抗抑郁剂、药物成瘾等要就项目也具有重要意义。

帕金森病(PD)是由于多巴胺能神经元变性、坏死，导致黑质-纹状体系统的多巴胺含量下降而引起的一种神经系统退行性疾病，其症状主要表现为：震颤，抖动，摇头，肌僵直，动作缓慢，失去灵活性或写字、步态语言障碍，记忆力减退、全身乏力、肌无力、面部表情呆板等。该病具有较强的致残性，严重影响人的正常工作与生活，帕金森病的早期诊断和早期治疗极其重要。对早期PD患者实施神经保护，可延缓病情的进展。相关研究表明，PD患者在临床症状出现之前，DAT已减少50％以上。因此，检查DAT的变化可作为PD早期诊断的客观指标。因此通过神经功能显像(PET、SPECT)方法对DAT的检测可成为早期甚至亚临床期PD的客观指标，对于早期干预治疗具有重要作用。

研究表明苯托品类化合物与DAT具有高的亲和力，因此设计合成正电子核素标记的苯托品化合物可用于临床DAT的PET显像剂，从而进行疾病的早期监测。然而目前研究的苯托品类PET显像剂往往具有以下缺陷，如药物的靶与非靶比值低，特异选择性差，体内稳定性差等，影响了临床显像效果。

苯托品环结构

因此，提供一种含F的苯托品类衍生物，提高与DAT的靶向结合性与生物利用率，从而改善目前苯托品类化合物作为DAT抑制剂存在的缺陷。同时，当与¹⁸F标记作为放射性靶向药物研究时，具有较高的靶向结核性，以及优良的生物稳定性，解决目前DAT靶向显像剂存在的问题。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有较高体内DAT特异性结合效果，同时具有较好的体内生物代谢性质的靶向结合显像药物。

本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：

一种用于多巴胺转运体显像的药物，其特征在于，结构如下：

其中，X＝-CH₂或-C＝O，R＝Br或F。

一种优选技术方案，其特征在于：所述氨基取代基位于邻位取代吡啶环的3，4，5或6位。

当作为多巴胺转运体PET显像剂时，其R＝F¹⁸。

本明的另一目的是提供上述用于多巴胺转运体显像的药物的制备方法。

本发明上述目的是通过以下技术方案达到的：

一种用于多巴胺转运体显像的药物的制备方法，其步骤如下：

(1)在反应容器中加入反应当量的2β-羧基-3β氯苯托品和无水二氯甲烷，冰盐浴下，滴加过量草酰氯的二氯甲烷溶液，于室温下反应1-2小时，然后用水泵抽去溶剂二氯甲烷及未反应的草酰氯，用油泵抽干，得到泡沫状固体；

(2)加入二氯甲烷溶解步骤(1)所得泡沫状固体，用冰盐浴，于氮气保护下加入反应当量的氨基取代的2-溴/氟吡啶和三乙胺，室温反应11-13小时，停止反应，用去离子水反复洗涤反应溶液，并用二氯甲烷反萃，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥过夜，硅胶柱分离，得到苯托品类酰胺衍生物。

一种优选技术方案，其特征在于：所述氨基取代的2-溴/氟吡啶为3位，4位，5位或6位的氨基取代2-溴/氟吡啶。

其反应过如下：