[发明专利]抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。 

背景技术

水凝胶是亲水性聚合物形成的网络结构，在水中能够吸收大量的水分后溶胀，但由于亲水性聚合物链间的物理或化学交联作用，它不会溶解于水中，而是保持其原有结构。水凝胶具有良好的生物相容性和水渗透性，与活体组织性质相近，类似于细胞外基质部分。通过改变得到水凝胶的亲水性聚合物的种类或调节水凝胶的组成，可以得到具有不同机械强度和不同功能的生物相容性水凝胶，使其在生物医药和组织工程等方面都有广泛应用，如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶或蛋白质的包埋、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组织工程支架材料等(1：Qiu，Y.；Park，K.Adv Drug Del Rev，Vol.53，321-339(2001)；2：顾雪蓉，朱育平.凝胶化学，北京：化学工业出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝胶的研究尤为引人注目，这类水凝胶具有剪切变稀的性质，可通过注射在体内原位形成，避免外科手术过程中的高度创伤，减少病人痛苦，简化治疗过程。可注射水凝胶作为药物或生物分子的可控释放材料时，能够增加患处的药物浓度并定点释放；作为组织修复材料时，具有修复复杂形状的组织的形状自适应性。可以说，可注射水凝胶是未来生物医用材料发展的重要方向之一。 

可注射水凝胶含有大量水，易于负载亲水性药物，对于疏水性药物的负载一般需要通过化学反应使其连接在聚合物上。顺式铂(II)类抗肿瘤药物是一类作用于肿瘤细胞复制过程的广谱抗肿瘤药物，其中顺铂、卡铂、奥沙利铂等都已被证实对肿瘤具有较强的抑制作用。顺式铂(II)类抗肿瘤药物的疏水性决定其一般通过疏水作用或基于铂的配位络合作用负载于药物运输体系中，将其负载于可注射水凝胶中给药可以实现在肿瘤患处定点缓释药物，使肿瘤局部达到有效药物浓度或治疗剂量，而将药物对身体其他部位的毒性降至最小化。 

具有生物相容性的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的聚丙烯酸链段含有可以与顺式铂(II)类抗肿瘤药物进行配位络合反应的羧酸根，在水溶液中上述羧酸根与顺式铂(II)类抗肿瘤药物中的铂通过配位络合作用结合，而在人体盐浓度(0.16M NaCl)溶液中，顺式铂(II)类抗肿瘤药物则可从聚丙烯酸链段上释放出来(Nishiyama，N.等Langmuir，Vol.15，377-383(1999))。 

α-环糊精是6个吡喃葡萄糖单元以α-1，4键合的环状分子，具有桶状空腔结构，它的空腔直径为4.7-5.3 高为7.9±0.1 外圆周直径为14.6±0.4 α-环糊精的室温下水中溶解度为14.5g/mL，但它的桶状空腔内部具有疏水性，可以与尺寸和性质匹配的小分子或高分子形成包合物(童林荟.环糊精化学-基础与应用，北京：科学出版社(2001)，1)，比如，α-环糊精可穿入聚乙二醇分子链得到分子项圈类的超分子结构。聚乙二醇分子链的相邻2个重复单元可与1个α-环糊精发生包合(Harada，A.；Li，J.；Kamachi，M.Nature，Vol.356，325-327(1992))，当包合程度较大时，穿在聚乙二醇分子链上的α-环糊精整齐排列成管状，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区。将上述包合作用应用在水凝胶的制备中，可以得到物理交联的水凝胶(Li，J.；Loh，X.J.Adv Drug Del Rev，Vol.60，1000-1017(2008))，物理交联的水凝胶与化学交联的水凝胶(通过化学反应交联得到的水凝胶)相比，具有降解速度快，易于代谢，生物相容性好等优点。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶。 

本发明的目的之二是提供一种由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、其它聚合物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤混合可注射水凝胶。 

本发明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方法。 

本发明的目的之四是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶用作抗肿瘤剂方面的用途。