[发明专利]一种联苯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种联苯化合物的制备方法。

背景技术

联苯基在药物化学结构式中占有重要地位，根据统计，在已上市的药物中， 含有联苯基的药物达4.6％。；联苯基与萘环、二苯甲基的分子大小相近，但作为 药物结构片断，优势显著。研究表明，由于联苯基具有适宜的柔性与刚性，与蛋 白具有较强的结合能力，明显优于二苯甲基和萘基。

其中，结构式I化合物以及结构式II化合物是制备沙坦类降压药重要中间体， 均是最佳的联苯引入基团。通常，结构式II化合物又都是通过结构式I化合物溴 化得到的，常用的溴化试剂有溴，NBS，二溴海因等。其中，采用热引发的代表 专利有EP470794，EP0470795，US5310928，EP1777224，WO2006067215；采 用光引发反应制备的代表专利有US5621134，US2003/0233009，EP553879等。

无论采取哪种溴化试剂或引发方式，都存在过度溴化的问题，产物中会存在 一定量的二溴化合物(结构式III类化合物)。大量实验表明，通过重结晶、泡洗、 蒸馏等常规纯化手段得到这类高纯化合物时，往往收率不高，一般在60％左右。 如何处理这些纯化结晶母液，成为联苯类化合物产业化成功的技术要点。

另外，鉴于此类联苯化合物都是通过格氏试剂或苯硼酸与溴代芳烃偶联得到 的反应条件苛刻，所使用的原料及催化剂昂贵。因此，对结构式I类化合物的溴 化结晶母液进行回收，不仅从经济角度，还是从环保的角度，都有积极的意义。

本发明人经过大量脱溴还原实验的研究，找到了一条从结构式I类化合物的 溴化结晶母液回收结构式I类化合物方法，该方法原料易得，具有操作简单，产 物纯度高，且易于分离，且易于产业化的特点。

发明内容

本发明提供一种结构式I化合物的制备方法，该方法的反应式如下：

其中

结构式II化合物也为制备沙坦类降压药重要中间体。

本发明的制备方法，所用原料为结构式II化合物或从I式化合物溴化后所得 结晶母液中回收的联苯化合物粗品。

所述溴化结晶母液回收的联苯化合物粗品为母液直接浓缩所得或先通过浓 缩、溶剂洗涤后过滤所得。

具体所述粗品可以采用以下方法得到：

结构式I化合物溶于有机溶剂比如二氯甲烷、氯仿中，然后加入引发剂如 BPO、AIBN等以及溴化剂如溴、NBS以及二溴海因等，回流反应完后，过滤， 水洗，浓缩溶剂后得固体，再用乙酸乙酯等溶剂重结晶，所得结晶母液，再浓缩 蒸干便得联苯化合物粗品。

本发明的结构式I化合物制备方法，步骤是：将所述原料溶于有机溶剂与碱 的水溶液中，然后分批次加入锌粉进行脱溴还原，反应完毕后，室温静置分层， 浓缩，处理得到I式化合物。

其中还原剂为锌粉。

其中有机溶剂为与水易混溶的非质子溶剂比如四氢呋喃、二氧六环、DMF 等，优选四氢呋喃。

溶剂的量为反应粗品重量的1～10倍，优选3～5倍。

有机溶剂中水的比例为10～40％，优选20～30％。

氢氧化钠溶液的浓度为5～30％，优选15～20％。

反应温度为0℃至溶剂沸点，优选15～30℃。

反应时间2h～24h不等。

本发明的式I化合物的制备方法，除用于制备沙坦类降压药侧链结构式I化 合物外，还可用于从溴化反应结晶母液中回收制备结构式I化合物。

本发明特别是将母液中的废料作为反应原料，回收应用，具有特别重大的经 济价值。将溴化反应结晶母液得到的粗品，在有机溶剂中以及碱溶液的作用下进 行锌粉还原即可得到含有结构式I化合物的产物，将该产物进行纯化即可得结构 式I化合物，可作为制备沙坦类降压药重要中间体使用。

本发明的制备方法安全，经济，环保，操作简单，产物易分离，用于从以上 化合物的溴化母液中回收原料，而且该产品可以直接用于溴化，获得合格的结构 式II化合物，所以该方式是有具有产业化价值的，体现循环经济的巨大优势。

具体实施方式

以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制