[发明专利]苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。

背景技术

用于制备苯甲酸利扎曲坦的关键中间体是一种化学名称为1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑，具有如下通式II的化合物：

目前共有四种1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑的制备方法见诸文献报道。

默克公司于1993年申请的欧洲专利EP0573221中公开了一种该中间体的制备方法，其合成路线如下：

该制备方法的优点是产率很高，但缺点是后处理时使用了大量的有机溶剂，因此需要反复地进行萃取洗涤，所以操作过程比较繁琐。

默克公司于1993年在美国专利US5298520以及其它的专利、文献中公开了另一种该中间体的制备方法，其合成路线如下：

该制备方法的优点是产率很高，但缺点是反应过程中需要使用氢气，并且反应是在高压条件下进行，因此操作时潜在的危险性比较大，而且对设备的要求较高，所以不适于普通工厂进行生产。

《江苏药学与临床研究杂志》2006，14(6)，375～377中报道了第三种该中间体的制备方法，其合成路线如下：

虽然该制备方法使用的铁粉比较便宜，收率也比较高，但缺点是后处理过程中将溶液调至碱性后会形成絮状物，从而使萃取变得困难。

Matrix Laboratories LTD申请的美国专利US0062550中报道了第四种该中间体的的制备方法，其合成路线如下：

该制备方法的优点是产率较高，但缺点是反应过程中需要使用氢气，并且反应是在高压条件下进行，因此操作时潜在的危险性比较大，而且对设备的要求较高，所以不适于普通工厂进行生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作安全简便、易纯化、产品的纯度和收率高，并且对设备的要求较低的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)在冰浴或室温条件下，将5％或者10％的钯碳和水合肼按比例混合成混合液；

2)在上述混合液中加入有助于1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑溶解在其中有机溶剂；

3)然后在上述混合液中按比例加入1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑；

4)在回流条件下使1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑和水合肼进行反应，直至TLC检测结果表明原料消失；

5)反应结束后，在室温条件下用硅藻土过滤以除去钯碳；

6)之后将滤液旋干而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品；

7)最后用有机溶剂对上述粗品进行重结晶，得到纯度大于90％的1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑。

所述的步骤1)中钯碳和水合肼的用量比为1g∶10～20000mL。

所述的步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和二氧六环中的一种或多种，用量以在室温或者回流条件下使1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑能够均匀溶解在液相中为宜。

所述的步骤3)中1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑与水合肼的用量比为1g∶1～2000mL。

所述的步骤7)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，或者上述某种溶剂或它们的混合物与石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、异己烷的混合物。

本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法是使用钯碳和水合肼将1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑还原而得到1-(4-胺基苯基)甲基1，2，4-三唑，该产物是用于制备苯甲酸利扎曲坦的重要中间体。本制备方法具有操作安全简便、易纯化、产品的纯度和收率高、杂质含量低，并且对设备的要求较低等优点。另外，由中间体合成的苯甲酸利扎曲坦的纯度可达到99.5％以上，单一杂质的含量小于0.1％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法进行详细说明。

实施例1：