[发明专利]一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法

权利要求书

1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：

1)将式(II)化合物2，4，5-三氟溴苯制成格式试剂；

2)在催化剂作用下，格式试剂与硼酸三酯于有机溶剂中进行反应，制得式(III)化合物2，4，5-三氟苯硼酸；

3)式(IV)化合物与式(III)化合物2，4，5-三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱作用下，制得式(V)化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(IV)和式(V)化合物中的R₁取代基为甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，优选叔丁基甲酰基；R₂取代基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤1)中，式(II)化合物与镁屑的摩尔当量比典型的为1∶1至1∶2。优选比例为1∶1.1；反应温度范围为-10℃～160℃，优选温度范围为0℃～100℃，让反应继续进行直至完成，优选为1～5小时。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的硼酸三酯为硼酸三烷基酯，所述烷基为C₁-C₆的直链或者支链烷基；所述硼酸三烷基酯优选硼酸三甲酯或硼酸三乙酯；催化剂为单质碘、三甲基氯硅烷；有机溶剂为C₁-C₆单卤或多卤烷烃、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙醚、或它们的任意组合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤2)中格式试剂与硼酸三酯的摩尔当量比为0.9∶1至1∶2；优选比例为1∶1；反应温度范围为-100℃～100℃，优选温度范围为-78℃～50℃；让反应继续进行直至完成，优选为1～5小时。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述过渡金属催化剂为Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppe)、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄或Ni(cod)₂；碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、C₁-C₆脂肪醇钠、C₁-C₆脂肪醇钾、碱吡啶、取代基吡啶、哌啶，或C₁-C₄脂肪氨；溶剂选自水、四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、DMF、DMA、DMSO或1，4-二氧六环、或它们的任意混合溶剂；反应温度为-10℃～160℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤3)中式(IV)的化合物与式(III)的化合物的摩尔当量比为1.5∶1至1∶2，优选为1∶1.2；式(IV)的化合物与碱的摩尔当量比为1.5∶1至1∶10，优选为1∶3；式(IV)的化合物与过渡金属催化剂的摩尔当量比为1000∶1至1∶1，优选为50∶1。反应温度范围为-100℃～100℃，优选温度范围为25℃～80℃，让反应继续进行直至完成，优选为1～20小时。

8.一种西他列汀或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

4)将权利要求1-7任一所述方法制备的式(V)化合物在碱作用下脱酯制得式(VI)化合物；

5)将式(VI)与式(VII)化合物进行反应，生成式(VIII)化合物，然后将式(VIII)化合物脱保护，即得式(I)化合物；可选择地和

6)式(I)化合物与酸进行反应，制得(I)化合物的盐。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾。