[发明专利]一种西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西他列汀中间体、西他列汀或其磷酸盐的制备方法。

背景技术

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，其化学结构如化学式(I)所示：

用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。西他列汀磷酸盐是由默克公司研发，于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准一日一次用药治疗II型糖尿病，上市的商品名为Januvia。在美国，西他列汀磷酸盐于2006年10月16日通过FDA批准。西他列汀磷酸盐已经在全世界60个国家批准使用，仅2007年第三季度收益为1.85亿美元，预计到2010年的销售额可以达到10亿美元，峰值销售额有望达到14亿美元。因此，降血糖药物-西他列汀磷酸盐是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”产品。该品种的开发可谓意义重大，因其技术难度高，到目前为止，国内目前尚未有产业化的企业，而已公布的西他列汀磷酸盐的合成路线都是默克公司研发的，其合成方法简介如下：

美国专利US 6699871公开报道了一条西他列汀的合成路线，该路线是研究部门的克量级合成方法，该合成路线采用手性源来诱导出手性的α-氨基酸，而后经重氮化反应产生β-氨基酸，来构建所需的手性中心。该合成路线所需的原料成本相对较高，反应的操作较为麻烦，且产业化过程中工艺过程和产品质量都难以控制。

WO2004087650报道公开报道了默克公司的第二代西他列汀的合成路线，利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的；该合成路线中，关键步骤中需要用到铑催化的不对称催化氢化，该步反应不仅催化剂的价格比较昂贵，而且在后期产业化时，工艺的放大过程中放大效应比较明显，产品的质量难以控制。

WO2005003135公开报道了默克公司开发的第三代合成方法，以S-苯甘氨酰胺作为手性助剂来诱导催化氢化而合成手性胺。该合成路线相对较合适，但是也存在较大的问题是，就是需要两次催化加氢，用到比较昂贵的铂催化剂，且在最后一步脱除保护基时需要用到大量的Pd(OH)₂/C，成本很高。

WO2007050485公开公开报道了默克公司的最新一代合成方法，采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，该合成路线简介，步骤较短，但该方法需要用到昂贵的催化剂和手性辅剂，且该方法在产业化也存在放大效应，导致产品的质量不稳定。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种西他列汀中间体的制备方法，以及西他列汀或其盐的制备方法。

本发明目的之一提供一种西他列汀中间体制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的制备方法；

本发明目的之一提供一种西他列汀及其盐的制备方法；

本发明目的之一还提供用于西他列汀中间体、西他列汀或其盐的制备方法中的式(IV)化物，其中，R₁取代基为甲基甲酰基、乙基甲酰基、叔丁基甲酰基、苄基甲酰基、9-芴甲基甲酰基或苄基，优选叔丁基甲酰基；R₂取代基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；优选所述式(IV)化合物为(3R)-3叔丁氧羰基胺基-4-溴-丁酸甲酯。

本发明所述的西他列汀中间体式(V)化合物的制备方法包括下列步骤：

1)将式(II)化合物2，4，5-三氟溴苯制成格式试剂；

2)在催化剂作用下，格式试剂与硼酸三酯于有机溶剂中反应，制得式(III)化合物2，4，5-三氟苯硼酸；

3)式(IV)化合物(3R)-3-取代胺基-4-溴-丁酸酯与式(III)2，4，5-三氟苯硼酸于溶剂中，在过渡金属催化剂和碱的作用下，制得式(V)化合物(3R)-3-取代胺基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。

本发明所述西他列汀中间体的制备方法中，所述步骤1)制备格式试剂为本领域常规的制备格式试剂的方法，例如，式(II)化合物2，4，5-三氟溴苯与镁屑在乙醚溶剂中进行反应即得。