[发明专利]一种阿立哌唑固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种阿立哌唑固体制剂及其制备方法。

背景技术

阿立哌唑，化学名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1氢)-喹啉酮，分子量448.39，属于喹啉酮衍生物。其由日本大冢公司开发，于2002年11月首获美国FDA批准上市。阿立哌唑是非典型抗精神病药，它具有突触前多巴胺激动和突触后多巴胺D₂拮抗剂的作用，伴有5-HT_1a受体部分激动作用和5-HT₂受体拮抗作用。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有显著的改善作用，并使精神分裂症的复发率降低，而锥体外系副反应和增加体重的作用很小，也不引起血清催乳素水平的升高，重要的是其耐受性好，研究中仅发现少数患者由于副反应而终止治疗。

阿立哌唑的水溶性较差，因此在制备固体制剂，如片剂或胶囊剂时，需将其粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出，保证吸收率和生物利用度。目前，对阿立哌唑的粉碎基本都采用机械粉碎方法。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题是，由于阿立哌唑的药物活性比较高，在进行机械粉碎处理时，极易发生操作人员吸入阿立哌唑粉末引起头痛、嗜睡等不良反应，长期吸入将产生更严重的后果。

另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的万能粉碎机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右。由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。

由于阿立哌唑活性高，在固体制剂中含量较低(一般≤10wt％)，因此在机械粉碎处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与赋形剂等量稀释逐步扩大的方法，以使阿立哌唑在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。

此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。

目前，有文献报道了非机械处理减小阿立哌唑粒径的方法。中国专利申请CN1871007A公开了一种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米的无菌散粒阿立哌唑的方法，该方法制得的无菌散粒阿立哌唑用于制备无菌冷冻干燥的阿立哌唑制剂，也可用于制备注射用阿立哌唑水混悬液制剂。中国专利申请CN101066267A公开了利用重结晶获得平均粒径不超过50微米的阿立哌唑，之后过滤干燥，与辅料混合制得固体制剂的方法。但上述方法操作繁琐，并且对于制备含辅料的固体制剂，仍然存在污染环境、损耗大、粉尘多和对劳动保护要求高等问题。

因此，针对阿立哌唑，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证各种性能优良的阿立哌唑固体制剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿立哌唑固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制阿立哌唑的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的安全隐患，并且阿立哌唑固体药物制剂的溶出特性尚不够理想的缺陷，而提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的制备方法，以及由该方法制得的阿立哌唑固体制剂。

为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解阿立哌唑，之后在制粒过程中，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的阿立哌唑固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

本发明的制备方法包括如下步骤：将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒。

本发明中，所述的阿立哌唑为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据阿立哌唑在固体制剂中的常规含量选择，一般为湿法制粒干物料的质量百分比1％～20％，较佳的为2％～15％，最佳的为2.5～9％。根据需要，除阿立哌唑外，还可加入其他药物活性成分，制备为阿立哌唑复方固体制剂。