[发明专利]一种盐酸埃罗替尼的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸埃罗替尼的制备方法，包括以下步骤：

A.以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，使所述原料氯化生成4-氯-6，7-二甲氧基喹唑 啉；所述氯化使用的氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯 氧磷；

B.使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔反应，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7- 二甲氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐；

C.通过加入AlCl₃脱除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐的6，7 位上的甲基，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺；

D.用甲氧基乙基取代N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺的6，7位羟基上 的氢，生成N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐； 所述甲氧基乙基通过对甲苯磺酸乙二醇单甲醚酯引入。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D中的反应在碱的存在下进行。

3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述6，7-二甲氧基喹唑啉-4- 酮由以下方法制备：

a)以3，4-二甲氧基苯胺为原料，使3，4-二甲氧基苯胺的氨基酰化，生成2-肟基-N- (3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺；

b)使2-肟基-N-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺闭环形成5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二 酮；

c)使5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3-二酮开环形成羧酸，生成2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲 酸；

d)使2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸形成分子内酰胺环，生成6，7-二甲氧基喹唑啉-4- 酮。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a)中的反应是将3，4-二甲氧基苯胺与水 合氯醛和盐酸羟胺进行反应。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤b)中的反应于浓硫酸中进行。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤c)中的反应是将5，6-二甲氧基吲哚啉-2，3- 二酮与双氧水在氢氧化钠水溶液中进行反应。

7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤d)中的反应是将2-氨基-4，5-二甲氧基 苯甲酸与甲酰胺进行反应。