[发明专利]一种盐酸埃罗替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐(盐酸埃罗替尼)的制备方法。 

背景技术

盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了埃罗替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。 

盐酸埃罗替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。 

作为作用选择性强，毒副作用小的分子靶向制剂，仅仅上市3年，盐酸埃罗替尼(商品名：特罗凯)2008年的全球销售额就达到了11.2亿美元，销售额同比上升23％。 

Erlotinib Hydrochloride 

盐酸埃罗替尼的结构式 

美国专利US5747498公开了盐酸埃罗替尼的合成中，作为中间体的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸埃罗替尼的合成方法。专利CN1860105 公开了一种上述中间体6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。目前，盐酸埃罗替尼的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法，其通用合成路线如下： 

上述路线中，以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为起始物料，该原料生产厂家较少、价格偏高。并且该路线中，用硝化反应引入N，反应易产生多硝化，定位性差，杂质较多。 

专利CN1860105A中，硝化步骤采用浓硫酸与浓硝酸混酸进行硝化。经我们实验研究发现，该方法放热剧烈，放大后温度无法控制；反应极易产生不完全或多硝化现象，且浓硫酸会导致部分反应物炭化变质；反应产物为深棕色油状液体，含量低，且不宜纯化。而硝基的还原，文献中一般采用催化氢化，需专用氢化车间和设备，和贵金属催化剂；还原产物仍然为液体，需增加专门的成盐步骤才能纯化。上述硝化、硝基的加氢还原过程都有较高的危险性。 

专利CN101463013A，报道了另一种合成路线： 

该路线同样需经过硝化、催化加氢还原，并使用了甲苯回流反应，危险性高。 

另一路线是Jyothi Prasad等在专利WO2007060691中报道的，以6，7-二甲氧基-3，4- 二氢喹唑啉为起始原料： 

该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉为起始原料，但在第一步就脱去甲基，又引入乙酰基保护，经氯化、接间氨基苯乙炔后再脱除乙酰保护基，增加了合成步骤。 

此外，在引入甲氧乙氧基侧链时，上述文献都采用了卤代乙基甲醚作为取代试剂。该取代试剂稳定性差，刺激性强，且常含有二卤乙烷杂质，会同时与母环上的羟基反应，形成杂质。而且供应厂家不多，如自行制备，反应刺激性和污染性较大，需特殊精馏，收率低。 

发明内容

本发明的目的是提供一条全新的N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉盐酸盐(盐酸埃罗替尼)的合成路线及制备方法，用更经济、更安全、更环保的方法实现该产品的生产制备，以克服现有技术存在的不足。 

本发明采用以下技术方案来解决上述技术问题： 

本发明一方面提供了一种以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，制备盐酸埃罗替尼的方法，包括以下步骤： 

A.以6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为原料，使所述原料氯化生成4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉； 

B.使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔反应，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二甲氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐； 

C.脱除N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基盐酸盐6，7位上的甲基，生成N-(3-乙炔基苯基)-[6，7-二羟基]喹唑啉-4-胺；