[发明专利]一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体而言，本发明涉及通式I所示的2，5-二取代噻吩化合物的制备方法以及用其制备通式V所示化合物的方法。

背景技术

已有合成通式I所示化合物的方法主要有两种：

1)傅-克反应

该反应使2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl₃的催化作用下，生成通式I所示化合物。例如美国专利申请第20050233988A1号公开了2-苯基噻吩与苯甲酰氯在AlCl₃存在下生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩的方法。

以上方法的缺点包括：(1)2-芳基取代噻吩不易得，经Suzuki偶联反应制备，需用昂贵的钯试剂催化；(2)AlCl₃遇水易燃，反应后生成的铝盐不易除去，这在工业生产中，会导致操作繁琐和效率较低的弊病。

2)

该反应用化合物II与带离去基团的化合物XI发生环合反应，生成通式I所示化合物，如2-溴代苯乙酮与3-二甲胺基-1-苯基-2-丙烯-1-硫醛反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(Comptes Rendus des Seances de l′Academie desSciences，Serie C：1971，273(2)，148-51)。

以上方法的缺点是化合物XI的来源不易，产率较低，只有50％～55％。

因此，寻找原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高、适合工业化生产的通式I化合物的制备方法显得尤为重要。

发明内容

针对上述不足之处，本发明的一个目的是提供一种新的、简便、安全、高效、收率高、成本低、对环境污染小、适合工业化大规模生产的通式I所示的2，5-二取代噻吩化合物的合成方法。

为实现上述目的，本发明用以下化合物II和化合物III在硫试剂存在下通过一锅法合成化合物I。具体由如下反应方案(1)所示：

其中，硫试剂选自Na₂S、Na₂S·9H₂O、Li₂S、K₂S、Al₂S₃、P₄S₁₀、Lawesson(劳森)试剂、Davy试剂和japanese试剂中，优选为Na₂S、Na₂S·9H₂O或Lawesson试剂，最优选为Na₂S或Na₂S·9H₂O；

反应所用溶剂为非质子性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈和二甲基亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺；

反应温度为室温～90℃，优选室温～70℃；反应时间为1小时～8小时；

X₁和X₂相同或不同地选自氯、溴和碘中；

式中环A和环B各自独立地为被任意取代的芳基、被任意取代的不饱和单环杂环或被任意取代的不饱和稠合杂双环；其中

所述芳基为具有6至10个碳原子的具有芳香族烃环的芳基，如：苯基、萘基；

所述不饱和单环杂环为含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的一种或多种杂原子的不饱和烃环，且优选含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的一种或多种杂原子的4至7元的不饱和烃环，如：吡啶、嘧啶、尿嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑等；

所述不饱和稠合杂双环为由饱和或不饱和烃环与上述不饱和单环杂环缩合所构成的烃环，其中所述饱和烃环及不饱和烃环的环内可视需要地包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的一种或多种杂原子，如：苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、异吲哚、异二氢吲哚、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并吡啶、嘌呤等；