[发明专利]阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂，该片剂有更好的稳定性，可以用于治疗高血压。

背景技术

心血管疾病是严重影响人类健康的最重要疾病之一。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。治疗高血压联合用药比单一药物治疗具有如下优点：(1)通过使用两种作用机制不同的药物能更容易控制血压，减少并发症；(2)两种低剂量的药物联合应用可以避免发生副作用；(3)固定小剂量复合制剂可以改善依从性。

中国专利申请公开CN1785185A(申请号：200410096834.3，公开日：2006年6月14日)披露含有阿替洛尔和氨氯地平的新型的复方降高血压制剂，该降压制剂含有氨氯地平、阿替洛尔，所述的氨氯地平包含苯磺酸盐、马来酸盐以及药学上可以接受的其它盐类，或者混合物。每制剂单位含苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)0.5～5mg，阿替洛尔在5～25mg范围内，两者的最佳含量(以氨氯地平计)比例为氨氯地平∶阿替洛尔＝1∶10。该新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在最佳剂量范围内，通过多靶点协同降压作用，不仅具有单独使用氨氯地平的同等降压效果，而且降低了氨氯地平的服用剂量2.5～5倍，减少了副作用，改善了患者的顺应性。另据报道，阿替洛尔和氨氯地平联合治疗其它心血管疾病例如冠心病、心绞痛等也是有效的，例如，参见陈敏，等.氨氯地平与阿替洛尔联合治疗冠心病心绞痛50例临床观察.衡阳医学院学报，2000年第28卷第4期。

在阿替洛尔和氨氯地平合用于复方制剂中时，单位剂型中二者的剂量通常为阿替洛尔5～25mg、氨氯地平(以碱基计，下同)0.5～5mg，特别是例如为阿替洛尔10mg、氨氯地平1mg。

中国专利申请公开CN1785185A中在实施实例部分提及将阿替洛尔和氨氯地平制备成包含此二种活性成分的片剂或胶囊剂。然而，本发明人现已发现，上述片剂或胶囊剂经常会出现稳定性不能满足常规药品贮藏要求的问题。克服该问题的一种有效方法是采用双层片设计，将不同的活性成分分别压制在双层片的不同层。然而本发明人进一步发现，将阿替洛尔和氨氯地平设计成双层片的形式又会出现新的问题，即出现一种甚至两种活性成分溶出度不均和/或溶出度不合格的问题。

因此，目前仍然需要有能克服上述稳定性和溶出度等问题的包含阿替洛尔和氨氯地平的复方药物制剂特别是双层片剂。

发明内容：

本发明目的是提供一种在稳定性和溶出性能等方面满足药用要求的包含阿替洛尔和氨氯地平的复方药物制剂。本发明人令人惊奇地发现，将阿替洛尔和氨氯地平制备成复方双层片剂，使两种活性成分分布于不同的层中，同时在其中之一或两个片层中加入一定量的赋形剂或辅料，可以完全克服上述稳定性和溶出度等问题。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种双层片剂，其包括：

第一片层，其中包含作为活性成分的阿替洛尔，以及药学可接受的赋形剂或辅料，和

第二片层，其中包含作为活性成分的氨氯地平或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或辅料。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔的含量为5～25mg，优选5～20mg，优选5～15mg，例如约5mg、约8mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述氨氯地平或其药学可接受的盐的含量为0.2～5mg(以碱基氨氯地平计，下同)，优选0.5～5mg，优选0.5～4mg，优选0.5～3mg，优选0.5～2.5mg，例如约0.5mg、约0.8mg、约1.0mg、约1.2mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg。

根据本发明第一方面任一项所述的双层片剂，其中每片中包含的所述阿替洛尔与氨氯地平或其药学可接受的盐的含量比为10∶0.5至10∶2.5。在一个实施方案中二者的含量比为约10∶0.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶0.8，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶1，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶1.5，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶2，在另一个实施方案中二者的含量比为约10∶2.5。在一个优选实施方案中二者的含量比为约10∶1。