[发明专利]Notch通路抑制剂用于治疗mTOR活化导致的肿瘤的用途

权利要求书

1.一种Notch通路抑制剂在制备治疗mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述Notch通路抑制剂是导致Notch信号传导抑制的作用剂，其原理包括但不限于抑制γ-分泌酶及抑制随之发生的Notch受体剪切，抑制Notch转移至细胞膜，抑制配体和受体的表达和功能，抑制配体更新、转移、剪切和内吞，改变Notch或Notch功能域的糖基化或泛素化，改变Notch协同因子或效应因子的表达或功能，通过改变骨髓或循环血液中未分化细胞的分化水平和数量改变Notch水平；所述Notch通路抑制剂选自DAPT、Compound E、MK0752、L-685,458、分泌蛋白EGFL7(Epidermal GrowthFactor-like domain 7，GeneBank Gene ID：51162)、能抑制或阻碍Notch配体与受体结合的因子、能特异性抑制Notch的siRNA、能特异性抑制Notch的microRNA、能特异性抑制Notch的抗体，以及全身或局部转入、表达或激活编码Notch、其蛋白复合物组成因子，或其显性负相的DNA质粒；优选地，所述Notch通路抑制剂选自DAPT或CompoundE，优选地，所述能特异性抑制Notch的siRNA或能特异性抑制Notch的microRNA的靶序列为GeneBank Gene ID：4851所示的核苷酸序列或其部分序列，优选地，所述siRNA为SEQ ID NO：25所示的序列，优选地，所述能特异性抑制Notch的抗体的抗原为GeneBank Gene ID：4851所示的氨基酸序列或其部分序列。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤选自PDGFR突变引起的成神经管细胞瘤，EGFR突变引起的肺癌、AKT突变引起的肺癌，PI3K突变引起的白血病，PTEN突变引起的多发性错构瘤综合症或Bannayan-Zonana综合症、前列腺癌、子宫内膜癌和晚期胶质瘤，TSC突变引起的肺淋巴管肌瘤病、结节硬化症、或结节硬化症相关的皮肤病变如面部血管纤维瘤(皮脂腺瘤)、色素脱失斑，NF1突变引起的纤维神经瘤病、肾错构瘤、糖尿病黄斑水肿、老年性黄斑变性，PKHD1突变引起的多囊性肾病、前列腺癌，LKB1突变引起黑斑息肉综合症、家族心脏肥大和肺癌，GOLPH3突变引起的肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤，优选地，所述mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤选自肺淋巴管肌瘤病、PTEN突变引起的多发性错构瘤综合症或纤维神经瘤病。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤是肺淋巴管肌瘤病。

5.一种活性成分由治疗有效量的Notch通路抑制剂和mTOR通路抑制剂组成的药物组合物在制备治疗mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤的药物中的用途，其中Notch通路抑制剂和mTOR通路抑制剂的剂量比为1∶10000-10000∶1，优选地，所述剂量比为1∶5000-5000∶1，优选地，所述剂量比为1∶2500-2500∶1，优选地，所述剂量比为1∶1000-1000∶1，优选地，所述剂量比为1∶100-100∶1，优选地，所述剂量比为1∶10-10∶1，最优选地，所述剂量比为1∶1。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述Notch通路抑制剂选自DAPT、Compound E、MK0752、L-685,458、分泌蛋白EGFL7(Epidermal Growth Factor-like domain 7，GeneBank Gene ID：51162)、能抑制或阻碍Notch配体与受体结合的因子、能特异性抑制Notch的siRNA、能特异性抑制Notch的microRNA、能特异性抑制Notch的抗体，以及全身或局部转入、表达或激活编码Notch、其蛋白复合物组成因子，或其显性负相的DNA质粒，优选地，所述Notch通路抑制剂选自DAPT或Compound E。