[发明专利]Notch通路抑制剂用于治疗mTOR活化导致的肿瘤的用途

说明书

技术领域

本发明涉及Notch通路抑制剂在制备治疗mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤的药物中的用途，本发明还涉及Notch通路抑制剂和mTOR通路抑制剂组成的药物组合物在制备治疗mTOR及其上游通路活化导致的哺乳动物包括人的肿瘤的药物中的用途。

背景技术

信号传导通路异常是肿瘤的重要特征。其中，膜受体酪氨酸激酶-PI3K-AKT-mTOR信号通路对细胞存活、生长和增殖起重要作用，该通路往往在肿瘤中高度活化(1，2，3)。mTOR(Gene ID：2475)是一丝/苏氨酸激酶，它的功能主要是作为营养和能量的感受器，调节蛋白合成和自噬水平，进而调控细胞生长和存活(4-11)。mTOR可以以两种状态存在，对雷帕霉素敏感的mTOR复合物1(mTORC1)，和对雷帕霉素不敏感的mTOR复合物2(mTORC2)(4，5)。在人类肿瘤中，该通路的活化往往是通过其上游活化因子的功能获得型突变，如编码表皮生长因子受体(EFGR)、NF1、PI3K或AKT基因的突变；或通过其上游抑制因子的功能丧失型突变，如PTEN，LKB1或结节性硬化症(TSC)基因TSC1和TSC2(1，2)。但是，mTOR及其上游通路活化促进肿瘤生长的确切机制仍然未知(1，2，12-14)。

低分化是肿瘤细胞的一个重要特征，细胞分化异常发生在几乎所有肿瘤中，分化程度越低则临床预后越差。由TSC1或TSC2的失活变异导致的肺淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)和结节硬化症(Tuberous Sclerosis Complex，TSC)(14，15)，其肿瘤具有细胞分化和增殖异常的特性(16-18)。TSC1/TSC2蛋白复合体是mTOR信号通路的主要负调节因子(12，13)。生理水平的mTOR为细胞分化所必需(19-22)，因此mTOR的高度活化可能对TSC1-TSC2蛋白复合体缺失情况下细胞的异常分化起作用。据推断，TSC和LAM的病理学特征可能是由细胞分化调节因子的失活而导致(19-22)。同时，我们的实验发现，mTOR功能亢进会抑制细胞的分化，因此mTOR活化致瘤的机制可能是通过Notch抑制细胞分化来实现的。

Notch(Gene ID：4851，其核苷酸序列见SEQ ID NO：1，氨基酸序列见SEQ ID NO：2)是细胞分化调节因子中重要的一员。它是一跨膜受体，与配体结合导致Notch胞内结构域(NICD)从膜上剪切并转移入核，而后与CSL家族DNA结合蛋白构成转录活化复合体，激活Notch下游靶基因，如hairy and Enhancer-of-split 1(Hes1)的转录(23)。以上全过程均在多水平上被调控(25)。Notch信号调节细胞的分化、增殖、存活，以及致癌性转化过程，该调节与剂量和环境有关(23，26-31)。因此，mTOR与Notch潜在的功能性相互作用可能对肿瘤生长起重要作用。

现有技术表明mTOR通路抑制剂雷帕霉素可能在下述疾病的治疗中发挥作用。(图1)

肺淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis，LAM)

它是一种由肺部平滑肌无序增生直至遍布细支气管、肺泡间隔、血管周隙和淋巴管而导致的呼吸系统和淋巴管阻滞疾病，可发展为肺囊肿、气胸、乳糜性胸腔积液等。LAM仅在育龄女性中发病，同时见于结节硬化症患者。鉴于LAM仅于育龄妇女中发病，其治疗多围绕限制和消除雌激素的影响。但是，目前治疗情况并不理想，并大多伴有较严重的副作用(32，33)。此外，当肺功能恶化到不足以支撑身体需氧时，病人需进行肺移植手术。近年来，我们发现该病由TSC1或TSC2突变引起mTOR活化(34)。目前，用雷帕霉素治疗LAM的临床试验正在美国辛辛那提大学和美国卫生研究院(NIH)等医疗机构进行(NCT00414648)。

结节硬化症(TSC)

它是一种遗传疾病，它导致良性肿瘤在一系列重要器官中生长，如大脑、肾脏、心脏、眼、肺和皮肤。其发病症状包括癫痫、发育迟缓、行为异常、皮肤异常、肺和肾脏疾病等。TSC由TSC1和TSC2基因突变引起，导致mTOR过度活化(1，2，12-15，35)。已在小鼠模型中发现，雷帕霉素可用于治疗TSC引起的学习和记忆缺陷(36)，临床试验已经取得了一定效果，但停药后复发(46)。

多发性错构瘤综合症(Cowden syndrome)和PTEN错构瘤综合症