[发明专利]一种氯吡格雷的固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种涉及氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要包括片剂和胶囊剂。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)化学名称为(+)-(S)-α-(0-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(化学式I)，其酯基易于水解产生没有生物活性的酸(化学式II)。而且，右旋异构体在湿热条件下可转变为几乎没有活性的左旋异构体(化学式III)。其结构如下：

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP11b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，必须经生物转化才能发挥药效，可用于治疗和预防各种血小板相关的血管疾病，例如中风、脑动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、心律不齐、外周动脉疾病和伯格式病。另，由于氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓作用，减少了动脉阻塞的机会，可有效预防中风和心脏病发作，并能预防和治疗动脉粥样硬化。

氯吡格雷通常以氯吡格雷硫酸盐形式(结构式IV)给药，目前市场上销售的只有片剂。

US4591592公开了采用安息香酸、酒石酸或富马酸作抗氧剂和硬脂酸镁混合采用湿法制粒压片解决氯吡格雷降解的问题；US5520928公开了采用硬脂酸代替硬脂酸镁作为片剂的润滑剂，采用干法压片解决氯吡格雷降解的问题；WO0001364公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作润滑剂，采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；WO2005070464公开了通过使用氢化蓖麻油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂采用直接压片法克服片剂中的氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；CN1935119A公开了使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂作为润滑剂，通过研磨等量递加法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生，采用直接压片法增加固体制剂的稳定性和安全性；还有一些如EP1310245公开了润滑剂采用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁进行压片，防止氯吡格雷降解。

实际上，上述专利的方法都不能完全解决氯吡格雷降解及在生产中出现的问题，氯吡格雷或其药用盐的片剂中有活性的右旋异构体会转化为氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸，二者几乎都没有抗血小板凝聚的作用，而且其动物实验结果显示毒性显著高于氯吡格雷右旋异构体。临床上氯吡格雷主要用于心脏和血管支架的高风险手术中，即氯吡格雷左旋异构体的含量增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标，用以提高药品的稳定性和临床上用药的安全性；另外，大生产制备氯吡格雷片剂时，由于氯吡格雷原料本身的特性导致压片过程易出现粘冲现象，影响了产品质量，而上述的各种方法均不能很好的解决该问题。

因此，有必要寻求一种能克服氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的方法，且该方法要适合规模化生产。

发明内容

本发明针对上述技术存在的不足，提供一种氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后再按照常规固体制剂加工方法加工获得，由于二甲硅油的应用既可防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，又能适合规模化大生产的制剂处方及工艺，解决了药物降解问题，提高了药物稳定性；同时也解决了压片过程中出现的粘冲现象，提高了产品质量。

本发明提供的具体技术方案是：首先将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后，再进行制备，其中后期制备所采用的为常规固体制剂的加工工艺。

上述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合时的重量比为：按照氯吡格雷计算，二甲硅油与氯吡格雷的重量比为二甲硅油1份，氯吡格雷12-38份。

其中二甲硅油的应用，由于二甲硅油的疏水性，既可以起到防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、又能够防止氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，可以有效的提高氯吡格雷或其药学上可接受的盐的稳定性；其中二甲硅油如果用量过小，起不到防止氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体和氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的作用；二甲硅油如果用量过大，就会增加原料的粘度，流动性受到影响，不利于固体制剂的制备。