[发明专利]由雌二醇和胆固醇组成的稳定形状颗粒的制备方法

权利要求书

1.5mg至15mg17-β-雌二醇、胆固醇和300mg至500mg孕酮在 制备用于在育龄期的雌性哺乳动物中同时避孕和激素替代的药物中 的用途，其中17-β-雌二醇和胆固醇组成微球并且17-β-雌二醇和胆固 醇的摩尔比为1∶1，所述17-β-雌二醇为半结晶形式，其中50-60％为无 定形并且40-50％为结晶的，和所述药物的EDR为20％或更小，

其中EDR是在37℃、标准压力下，雌二醇在24小时内溶入0.3％ w/v聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温)USP纯水溶液中的数量的 量度，

其中所述微球通过选自以下的方法中的任一种来制备：

1)包括以下步骤方法：制备由1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇组成 的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；将 这些颗粒暴露在25％相对湿度或更低的气氛中至少12小时；在50℃ 至65℃将颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中至少48小时；在35℃ 至50℃干燥颗粒24小时或更长时间；和回收所述颗粒；和

2)包括以下步骤的方法：(a)制备由1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇 组成的颗粒，其中雌二醇和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶 型；(b)将所述颗粒暴露于用丙酮和水饱和的气氛中；(c)重复步骤(b) 至少一次；(d)将所述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中；(e)干燥颗 粒；和(f)回收所述颗粒。

2.权利要求1的用途，其中所述微球通过包括以下步骤的方法来 制备：制备由1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇 和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；将所述颗粒暴露于25％ 相对湿度或更低的气氛中24小时；在60℃将颗粒暴露于用丙酮和水 饱和的气氛中72小时；在45℃干燥颗粒42小时；和回收所述颗粒。

3.权利要求1的用途，其中所述微球通过包括以下步骤的方法来 制备：制备由1∶1摩尔比的雌二醇和胆固醇组成的颗粒，其中雌二醇 和胆固醇两者之一或两者为无定形或多晶型；在20-40℃将颗粒暴露 于丙酮/水混合物的蒸气下二个至五个连续步骤，至少12小时；将所 述颗粒暴露于用乙醇和水饱和的气氛中，其中乙醇/水混合物的相对浓 度为95％摩尔至99％摩尔乙醇和5％摩尔至1％摩尔水；在40℃至50 ℃干燥颗粒24小时或更长；和回收所述颗粒；

4.权利要求1的用途，其中所述药物以一个月来重复给药。

5.权利要求1的用途，其中所述药物通过肌内注射给药。

6.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物为人。

7.权利要求1的用途，其中所述药物包含由17-β-雌二醇和胆固 醇组成微球和由孕酮组成微球的水混悬剂，其中17-β-雌二醇和胆固醇 的摩尔比为1∶1，且17-β-雌二醇与孕酮的重量比为9∶400。