[发明专利]由雌二醇和胆固醇组成的稳定形状颗粒的制备方法

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2004年6月10日，申请号为200480023175.9(PCT/IB2004/001930)，发明名称为“由雌二醇和胆固醇组成的稳定形状颗粒的制备方法”。 

技术领域

本发明要求2003年6月13日提交的顺序号为60/477,939的临时申请的优先权。 

本发明涉及能同时提供避孕和激素替代作用的药物制剂。本发明制剂包含两种或多种避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素拟似物。这些制剂被配制成延长或延迟释放以便于约四周或更长时间的间隔给药。 

背景技术

卵巢/月经周期是复杂的过程，其特征在于排卵后经历雌激素含量高的卵泡期、孕酮含量高的黄体期。各期持续约14天，导致月经间隔约28天。子宫内膜组织对激素水平的变化作出响应。 

月经的起始是新月经周期的开始，并以第一天计算。子宫内膜的表层在前一卵巢/月经周期期间生长并发育，由于非受孕月经周期中黄体的死亡与孕酮分泌的减少有关，所以在约五天至七天的一段时间内子宫内膜的表层脱落。卵泡不断成熟导致雌激素的循环水平提高，从而又导致新的子宫内膜生成。 

卵泡主要在周期的中期排卵，通常为月经周期的第12-16天，并从主要的雌激素源转化成主要的孕酮源(黄体)。血液中孕酮水平的提高使增生的子宫内膜转入组织增生迅速减弱的分泌期，从而导致子宫 内膜腺或器官的形成。当排出的卵母细胞受精，其继续发展进行胚卵裂，分泌子宫内膜和孕体可相互作用，于受精后约六至八天开始发生植入。 

如果进行中的受孕由植入确立，那么胚胎将依附并深入分泌性子宫内膜内，开始产生人绒膜促性腺激素(HCG)。反过来HCG又刺激扩展的黄体功能，即孕酮功能继续提高，并且在受孕月经周期将不发生月经。然后确立受孕。 

非受孕月经周期中，血液中孕酮水平逐渐减低促使子宫内膜组织脱落。由此开始随后的月经周期。 

因为子宫内膜增生为即将受孕的子宫做准备，所以调控子宫环境的激素可提供避孕。例如，已知雌激素可通过反馈抑制减弱卵泡刺激激素分泌。在某些环境下，雌激素也可再次通过负反馈抑制促黄体激素分泌。在正常环境下，排卵前达到的循环雌激素峰值诱使仅在排卵前出现的促性腺激素急剧增加并导致排卵。高剂量的雌激素可防止怀孕，可能是由于干扰植入。 

孕激素也可提供避孕。内源性孕酮是形成子宫内膜中孕前改变以及子宫颈和阴道中细胞和组织周期变化的原因。孕激素的给予使子宫颈粘液变稠、变韧且细胞化，可认为这阻碍精子运输。孕激素的给予也抑制人体中促黄体激素分泌并阻碍排卵。 

目前市场上有许多避孕制剂，可容易地大体分成几种类型。其中第一类称为单相制剂。单相制剂包含恒定量的雌激素和孕激素。单相制剂丸剂中讨厌的副作用取决于制剂中雌激素和孕激素组分之间的平衡。例如，使用孕激素相对占优的药丸一段时间后，该制剂将导致雌激素和孕激素受体衰竭。可预期该结果将刺激或萎缩子宫内膜，最终可导致非药物(un-pill)闭经或由于上皮形成太少而导致突破性出血或点状出血。另一方面，雌激素相对占优的制剂延长使用，可能导致子宫内膜生长，并有未经证实的易碎基质发展，随后出现点状出血或突破性出血。 

称为三相制剂的新制剂有变化的雌激素和孕激素水平；在大部分情况中，由相对恒定水平的雌激素和整个周期中逐步增加的孕激素组成。雌激素和孕激素的给药方式导致给药周期(package)开始时为雌激素相对占优的制剂，到接近给药周期结束时孕激素活性逐渐增加。由于给药周期开始时雌激素的活性诱导雌激素和孕激素受体使子宫内膜对接近给药周期结束时增加的孕激素水平敏感，子宫内膜对于这些药丸有较好的稳定性。尽管接近周期结束时暴露于孕激素相对长时间，仍可导致雌激素和孕激素受体减少和活性减弱，但孕激素的活性产生更稠、更稳定的子宫内膜基质。 

这类制剂的重要问题是给药周期开始时低剂量的类固醇，这使得这些药丸易于发生药物相互作用或避孕失败，这可导致突破性排卵。由于使用者刚完成七天不用药间隔，而在此期间可能开始发育卵泡，因此给药周期开始时是突破性排卵期的危险时间。即使没有发生受孕，突破性排卵也可导致月经失调。