[发明专利]L-核苷的前体药物

说明书

技术领域

本发明涉及2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷(简称L-FMAU)的前体药物及其 在制备抗病毒药物中的应用。本发明还涉及L-FMAU的前体药物的制备方法。本发明同时还 涉及含有L-FMAU的前体药物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

2’-脱氧-2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯糖尿苷(1-(2′-Deoxy-2′-fluoro-β -L-arabinofuranosyl)-5-methyluracil简称L-FMAU)是一种有抗病毒作用的L-型核苷。该化合物 的化学名称还可以被称做2’-脱氧-2’-氟-β-L-阿拉伯糖胸苷或者N₁-(2’-脱氧-2’-氟-β-L-阿拉 伯糖基)-5-甲基尿嘧啶，其商品名为Clevudine。

中国专利95191415.4，美国专利5,567,688和美国专利5,565,438披露了一系列的有抗乙型 肝炎病毒(HBV)和抗非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)活性的L-型核苷包括L-FMAU。美国专利 6670342披露了L-FMAU还有抑制丁型肝炎病毒((Hepatitis delta virus，HDV)的功能。

根据文献报道，L-FMAU的生物利用度较低，体内代谢的半衰期较短。抗微生物药剂和 化学治疗(Antimicrob Agents Chemother.1997Oct；41(10)：2184-7)据报道，L-FMAU在美洲 土拨鼠中的口服吸收不充分，生物利用度较低，只有约20％。另外还有文献报道了L-FMAU 口服吸收很慢，生物利用度(36±13)％低，半衰期较短。

较短的半衰期和较低的生物利用度都会影响L-FMAU的临床治疗效果。半衰期短会使 药物的服用间隔缩短，生物利用度低会使得病人服用的剂量增大，加重病人身体代谢的负担 而且也会使药物生产的成本上升。

核苷类药物经过结构修饰后可以得到核苷的前体药物。核苷类药物有多种类型的前体药 物，常见的有核苷的氨基酸酯，核苷的烷氧甲酰基衍生物，核苷的羧酸酯以及磷酸酯。

前体药物往往能够提高母体药物的生物利用度，降低药物的毒副作用，延长药物的作用时 间或者改变药物在体内的分布情况。

最常见的核苷的前体药物是核苷的氨基酸酯。已经应用于临床的例子有缬更昔洛韦 (valganciclovir)和缬昔洛韦。缬更昔洛韦是核苷类药物更昔洛韦(ganciclovir)的缬氨酸酯。 口服更昔洛韦的生物利用度极低(约6～9％)。缬更昔洛韦口服吸收的生物利用度为60％，是更 昔洛韦的10倍，并可大大减少更昔洛韦的毒性。缬昔洛韦是阿昔洛韦的左旋缬氨酸酯盐酸盐。 缬昔洛韦在首轮小肠循环和肝脏代谢中转变为阿昔洛韦，转变后阿昔洛韦的生物利用度为 54％，比口服阿昔洛韦高3～5倍。其他核苷氨基酸酯前体药物的例子可以在下列文献中找到： 抗病毒化学和化学治疗(Antiviral Chemistry & chemotherapy)14：263-270，美国专利US5198539； 分子药物学(Mol Pharm.)2005Mar-Apr；2(2)：157-67；药物化学杂志(J Med Chem.)2005 Feb 24；48(4)：1274-7；生物有机化学药物化学通讯(Bioorg Med Chem Lett.)2004Mar 8；14(5)：1085-7.；药学研究(Pharm Res.)2003Sep；20(9)：1381-8。

核苷类药物的另外一种类型的前体药物是烷氧甲酰基衍生物。该类前体药物的一个例子 是抗癌症药物卡培他滨(Capecitabine)。烷氧甲酰基衍生物只能被肝脏中一种特异性的羧酸 酯酶(异构酶A)水解形成母体药物，而不能被其他器官中的酶所降解，因此这类前体药物 具有事实上的肝脏靶向性。另外可参考的例子可以在中国专利申请02123469.8中找到。