[发明专利]一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于介入医学领域，涉及一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物 及其制备方法，具体涉及一种用于栓塞治疗的含氨基基团局麻药的药物组合 物及其制备方法。

背景技术

介入栓塞治疗是一种利用现代高科技手段进行的微创性治疗方法，是指 在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械，引 入人体进行局部治疗。栓塞疗法在治疗血管瘤、肝癌、子宫肌瘤、乳腺恶性 肿瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的疗效，已经成为部分手术治疗的替 代疗法。

疼痛是栓塞后的主要并发症，常见于子宫肌瘤栓塞、肝动脉(化疗)栓 塞、脾栓塞等。特别是子宫动脉栓塞术(UAE)，由于其不良反应少，致使术 后疼痛成为影响治疗满意度的主要原因。据报道子宫肌瘤栓塞术后疼痛的发 生率超过90％。

在若干治疗疼痛的药物中，由于局麻药的安全性好，因此备受关注，在 子宫肌瘤栓塞、肝癌动脉(化疗)栓塞、脾栓塞等的止痛中均有使用。目前 常用的方法是将局麻药溶液进行手术部位的动脉灌注。然而，这种方法存在 局限性，局麻药被灌注后迅速扩散到给药位部之外，无法维持术后一段时间、 甚至手术期间的止痛。

发明内容

因此，本发明提供了一种介入医学栓塞治疗领域中使用的并且可止痛的 药物组合物，其中将更多的含氨基基团局麻药结合或包埋在聚合物微球型栓 塞剂中，并使药物可控地缓慢释放到栓塞部位，因此能够延长药物局部作用 时间并提高局部药物浓度，同时降低全身药物浓度，减少毒副作用。本发明 将聚合物微球型栓塞剂和聚合物微球中的药物相结合，在栓塞治疗的同时又 完成了止痛治疗，具有栓塞与止痛的双重功效。

用于实现本发明上述目的的技术方案如下：

一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物，该药物组合物包括含有羟基的 生物相容性高分子化合物、含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选 的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，含氨基基团局麻 药结合到生成的聚合物的阴离子基团上。

在上述药物组合物中，含有羟基的生物相容性高分子化合物可以为聚乙 烯醇、海藻酸、壳聚糖、纤维素或直链淀粉，优选为聚乙烯醇；阴离子基团 可以选自羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、硫酸根阴离子、膦酸根阴离子、硝 酸根阴离子、碳酸根阴离子和磷酸根阴离子中的一种或多种，优选为羧酸根 阴离子；优选地，含有不饱和双键和阴离子基团的单体为丙烯酸和/或丙烯酸 盐。乙烯基单体可以选自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯和苯乙烯中的一种或 多种。含氨基基团局麻药可以选自普鲁卡因、氯普鲁卡因、羟普鲁卡因、丁 卡因、对乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、 甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因、达克罗宁、法力卡因、奎尼卡 因和非那卡因中的一种或多种。

在本发明的一个具体实施方案中，上述药物组合物包括聚乙烯醇与丙烯 酸和/或丙烯酸盐通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，盐酸利多卡因 结合到生成的聚合物的羧酸根阴离子上。

上述聚合反应还可以加入交联剂，例如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、N，N’- 二烯丙基酒石酸二酰胺或者乙二醛-双丙烯酰胺等中的一种或多种，优选为N， N’-亚甲基双丙烯酰胺；上述聚合反应的引发剂可以选自偶氮类、过氧化合物 等，例如偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水 和四价铈中的一种或多种，优选为过硫酸钾；上述聚合反应还可以加入催化 剂，如四甲基乙二胺。

在上述药物组合物中，优选地，生成的聚合物为微球，更优选为粒径范 围为40～1500μm的微球。

上述药物组合物还可以包括成像剂，例如造影剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗肿瘤，例如血管瘤、肝癌、 子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤的药物中的用途。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗血管畸形的药物中的用途。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗各种出血的药物中的用途。

本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括以下 步骤：

(1)采用反相悬浮聚合法使含有羟基的生物相容性高分子化合物与含有 不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的 聚合反应而生成聚合物；

(2)将生成的聚合物置于含氨基基团局麻药的溶液中。