[发明专利]新型环氧噻酮化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及了一类新型环氧噻酮化合物及其生产制备方法，特别涉及下列通式(I)中的化合物及其制备方法。

背景技术

埃坡霉素A(EpoA)和埃坡霉素B(EpoB)为一种大环内酯类聚酮化合物衍生的16元环环氧噻酮化合物，其最初从土壤细菌Sorangiumcellulosum菌株So ce90中分离出来，结构式如下所示。[Hofle et al.，1996，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14)：1567-1569；Gerth et al.，1996.J.Antibiotics 49(6)：560-563]

埃坡霉素对治疗癌症有巨大的潜能。虽然在结构上不相似，但埃坡霉素族的作用机理和有名的癌症药物紫杉醇(paclitaxel，Taxol)极为相似，包括诱导微管蛋白聚合，以及稳定微管形成。这些化合物表现出对不同癌细胞系的强大细胞杀伤力。特别是，它们对具有多种癌症药物耐药性(MDR)的肿瘤细胞系，尤其是对耐紫杉醇和其它抗癌药物的肿瘤细胞系，显示出引人注目的效果[Altmann et al.，2000.Biochem.Biophys.Acta.1470(3)：M79-91；Bollag et al.，Cancer Res.55(11)：2325-2333]。

埃坡霉素A和B的脱氧配对物，也称为埃坡霉素C和D，已经成功地被化学全合成，但也能从天然的埃坡霉素产生菌株S.cellulosum的发酵提取物中，和许多作为微量组分的其它埃坡霉素类似结构一起检测到。目前，人们正致力于开发作为更加有效的化疗试剂的埃坡霉素和其相关结构的类似物，如通过化学半合成可对天然存在的埃坡霉素化合物进行修饰，如。PCT出版物WO99/27890中描述了埃坡霉素B转化成为相应的内酰胺类似物BMS247550的转化反应。

式(I)新型环氧噻酮化合物具有有益的药理学特性，能抑制肿瘤细胞生长，可用于治疗增生性疾病，有希望成为新型抗癌药物的先导化合物，因此发明新型埃坡霉素衍生物具有持续不断的兴趣。

本发明是本发明人在先专利申请“15环噻酮化合物及其制备方法与应用”(申请号为CN200810082360.5，和PCT/CN2009000218)的推广。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列新型环氧噻酮化合物及其生产制备的方法，以埃坡霉素D或衍生物为原料采用生物转化及化学合成或化学修饰等方法制得。

本发明提供一类新型环氧噻酮化合物具有如下通式(I)

其中，

A-D为下述式(a)的碳碳双键或为式(b)的环氧基团，

X为O或N-R；

W选自NR₁R或O-R，其中

R选自H，各种羟基或氨基保护基，取代或未取代的低级烷基或不饱和烃基；所述取代或未取代的低级烷基优选为取代或未取代的C_1-4烷基，更优选为CH₃或CF₃；

R₁选自H、OH或取代或未取代的低级烷基或不饱和烃基，或与R的共同形成环烷基(优选C_1-6烷基，或与R的共同形成环烷基)；

其中所述W优选为NH₂、O-CH₃或

R₂选自H，取代或未取代的低级烷基或不饱和烃基，与C-4上另一甲基共同形成低级环烷基，其中R₂优选H或甲基；

R₃选自H、OH、或NH₂；

R₄选自H、取代或未取代的低级烷基，R₄优选CH₃或CF₃；

或者上述化合物的药学可接受的盐、水合物、多晶结构体、光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体。

除非另有说明，否则本发明化合物中定义的烷基(包括羟基烷基、卤代烷基和氨基烷基等中的烷基)优选为低级烷基，“低级”表示包括1～6个碳原子的饱和或不饱和的基团，优选包括1～4个碳原子的基团，其中所述基团为直链或具有一个或多个分支的支链基团。上述定义中，取代的烷基或取代的不饱和烃基的取代基为例如卤素，三氟甲烷，三氟甲氧基，烷酰基，芳氧基，氨基，烷氨基，杂环基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，烷酰基氨基，烷基磺酰基，烷硫基，烷氧羧基等。